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Lo studio sul DNA super silenziato suggerisce nuovi modi per riprogrammare le cellule

Miglioramento della riprogrammazione delle cellule della pelle (blu) in cellule simili al fegato (rosso e verde) riducendo l’espressione di una proteina repressiva. Credit: Il laboratorio di Ken Zaret, PhD, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania

Nuove colture di DNA supersilenziato rivelano un nuovo approccio per riprogrammare l’identità cellulare da utilizzare negli studi di medicina rigenerativa e un giorno in clinica, secondo uno studio condotto su Molecular Cell la settimana scorsa dagli investigatori della Perelman School of Medicine presso l’Università di Pennsylvania.

“In passato, la maggior parte dei laboratori, incluso il mio, utilizzava attivatori di geni per attivare un nuovo programma per cambiare l’identità in una data cellula”, ha detto l’autore senior Ken Zaret, PhD, direttore del Penn Institute for Regenerative Medicine e professore di biologia cellulare e dello sviluppo. “Il nostro studio mostra che in alcuni casi dovremo smontare un macchinario di repressione genica di una cellula per attivare geni importanti per riprogrammare l’identità di una cellula.”

Il team ha tentato di riprogrammare le cellule della pelle per creare nuove cellule epatiche. Le conversioni di un tipo di cella in un altro hanno solitamente bassi livelli di efficienza e questo studio identifica una delle ragioni del perchè. L’obiettivo a lungo termine di questa ricerca preclinica è di essere in grado di reintegrare il tessuto epatico malato con tessuto sano derivato da un diverso tessuto, come le cellule della pelle, dallo stesso individuo in un processo chiamato riprogrammazione diretta delle cellule

Il laboratorio di Zaret ha districato una forma estrema di silenziamento genico, aprendo regioni di DNA strettamente avvolto che è difficile per gli attivatori raggiungere per attivare determinati geni. Hanno trovato le regioni caratterizzando un aumento del cross-linking chimico dovuto al fatto che il DNA è più compatto nell’impalcatura delle regioni represse dei cromosomi

“Pensa a un pezzo di lenza che è stato usato per un po ‘, con diversi nodi lungo la sua lunghezza”, ha detto Zaret. “Le aree annodate sono più facilmente regioni reticolate, riflettendole come aree del DNA super-silenziate”.

Perché il corpo mantenga i suoi oltre 200 tipi di cellule diverse, le cellule devono attivare geni specifici per il loro tipo e contemporaneamente reprimere i geni di tipi alternativi. La maggior parte dei geni in regioni di DNA silenziate (non disponibili per essere “letti” e trasformati in una proteina) sono in genere funzioni non utilizzate dal tipo di cella corrente. Zaret lo paragona all’assicurazione in modo che le cellule non confondano la loro identità, il che potrebbe indurre problemi come le replicazioni cellulari cancerose incontrollate, o che i geni del cervello o del fegato non vengano espressi nelle cellule della pelle, per esempio.

Il team ha caratterizzato le proteine ​​che aiutano a rendere le regioni “annodate” e hanno scoperto che erano più complesse del previsto. “Abbiamo trovato più tipi di proteine ​​diverse da quelle che pensavamo di fare”, ha detto Zaret. Per fare questo, hanno attivato l’attività dei geni silenziati una volta in cellule di pelle umana cresciute in coltura per vedere se il dominio annodato si aprisse più facilmente quando ciascuno di essi veniva eliminato. Delle 50 proteine ​​testate, alcune sono anche mutate in tali disturbi neurodegenerativi come la malattia di Lou Gehrig.

“Mentre la maggior parte dei geni di riprogrammazione non si trovano in queste regioni di DNA super silenti, sono molto importanti i geni, quindi questo ci dà un nuovo modo di pensare alla riprogrammazione”, ha detto Zaret. L’obiettivo finale del loro studio è trovare modi più efficienti per riprogrammare un tipo di cellula in un altro risvegliando i geni silenziati e aggiungendo attivatori.

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