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Il mistero del super-ager

Era il tipo di caso che nessun manuale di medicina tradizionale poteva spiegare.

Il soggetto – chiamiamolo Peter Green – era un maschio bianco alla fine degli anni ’80, iscritto a studi longitudinali degli anziani presso il Centro di memoria e invecchiamento di UCSF. Le scansioni cerebrali di Green “non erano belle”, ricorda Joel Kramer, Psy.D., che dirige il programma di neuropsicologia del centro. Il suo cervello aveva cominciato a atrofizzarsi, e la sua sostanza bianca – composta da lunghi fasci di cellule nervose che trasportavano segnali da un’area all’altra – era stata colpita da chiazze morte, suggerendo che Green aveva sofferto il tipo di incidenti spesso associati al declino cognitivo .

Eppure, con tutte le misure comportamentali, Green stava prosperando. I suoi punteggi dei test cognitivi erano impeccabili e la sua capacità di funzionare nel mondo rimaneva elevata.

“Se si guarda alla sua cognizione e al suo livello di funzionamento, non solo rimane alto, non è cambiato affatto da anni”, dice Kramer. Di cosa si trattava Green, si chiese Kramer, che lo distingueva dai suoi coetanei con analoghi scansioni cerebrali, che sembravano essere stati derubati dalle devastazioni del tempo?

Quando Kramer finalmente incontrò di persona il soggetto dello studio, il neurologo fu colpito dal dinamismo di Green e dalla visione solare della vita. Ha detto a Kramer che si è offerto volontario nella comunità, era costantemente impegnato con progetti e organizzazioni, ed è rimasto vicino alla sua famiglia. Condivideva la sua gratitudine per quello che aveva e sembrava davvero godersi i suoi anni d’oro.

“Ha parlato di come il suo atteggiamento nei confronti della vita sia quello di abbracciarlo, non di essere stressato dalle piccole cose e di valutare l’importanza delle relazioni”, dice Kramer. “Ero così colpito, è stato stimolante.”

Kramer ha un nome per persone come questo vigoroso e dinamico ottuagenario: “super-agers”. Negli ultimi anni, è diventato sempre più affascinato dalle loro qualità e si è proposto di risolvere il mistero del loro successo.

“Ci sono alcuni suggerimenti che le persone che sono più ottimiste invecchiano meglio di quelle che non lo sono”, dice Kramer, indicando Peter Green come Allegato A. “Stiamo appena iniziando a considerare questi tratti della personalità e come influenzano l’invecchiamento. ” Per decenni, coloro che studiano la scienza dell’invecchiamento hanno dedicato la maggior parte del loro tempo a cercare di capire cosa va storto quando invecchiamo, quali fattori di rischio ci predispongono alla malattia e come potremmo diagnosticare e trattare meglio. Ma negli ultimi anni, un numero crescente di ricercatori della UCSF e di altri paesi hanno rivolto la loro attenzione a una serie di domande distinte ma correlate: cos’è che consente ad alcune persone anziane di prosperare? Cosa c’è da imparare dagli anziani più resilienti e funzionali tra noi? E come potremmo applicare tale conoscenza a tutti gli altri per promuovere un invecchiamento sano?

Sebbene gli approcci che i ricercatori di UCSF stanno prendendo per rispondere a queste domande variano – dallo studio di grandi coorti di pazienti anziani, alla misurazione dei telomeri , all’analisi di componenti nel sangue di topi di età variabile – molti di loro hanno iniziato a convergere su una conclusione ottimistica.

“Quando invecchiamo, quando vediamo cali nella memoria e altre capacità, le persone tendono a pensare che faccia parte del normale invecchiamento”, dice Kramer. “Non è così, non deve essere così.”

Lo stress può farci diventare più vecchi

Elissa Epel, Ph.D., professore di psicologia che co-dirige il Centro di invecchiamento, metabolismo ed emozioni di UCSF, crede che l’età cronologica e l’età biologica non siano sempre allineate. Sta cercando di capire cosa rende alcuni di noi più resilienti di altri, e una delle risposte sembra essere stressante .

“La biologia dell’invecchiamento e la biologia dello stress sono amici intimi e si parlano e si influenzano a vicenda”, dice. “Maggiore è il senso di stress cronico, maggiori sono i segni dell’invecchiamento nelle cellule”.

Epel sta studiando i partecipanti sotto stress quasi costante: i familiari che si prendono cura di un bambino con una condizione cronica o un coniuge con demenza. Come un proxy per l’età biologica, Epel monitora la lunghezza dei telomeri degli individui, o cappucci alle estremità dei cromosomi, che si accorciano man mano che si invecchia.

Quando i nostri telomeri diventano troppo corti, le nostre cellule non sono più in grado di dividersi. Diventa più difficile per i nostri corpi reintegrare i tessuti, e le nostre possibilità di sviluppare malattie croniche aumentano, spiega Epel. Brevi telomeri nella mezza età predicono un esordio precoce di malattie cardiovascolari, diabete, demenza, alcuni tumori e molte altre malattie spesso associate all’invecchiamento.

Lo stress cronico, lei e altri hanno trovato, può portare a un accumulo di fattori proinfiammatori chiamati citochine, che mobilitano il nostro sistema immunitario a rilasciare una serie di sostanze chimiche che, sebbene importanti nel combattere le infezioni, possono danneggiare nel tempo le cellule del corpo. Lo stress cronico può danneggiare i mitocondri, i centri energetici delle nostre cellule, accelerare l’orologio epigenetico (una misura dell’età cellulare basata sui modelli di metilazione dei geni) e abbreviare prematuramente i telomeri dei nostri cromosomi.

Ma Epel ha scoperto che ci sono cose che possiamo fare per contrastare gli effetti tossici dello stress e rallentare il processo di invecchiamento.

“La grande storia è che ci sono così tante differenze tra i caregivers nel modo in cui stanno rispondendo alla loro situazione di vita”, dice Epel. “Ciò che è emerso è quanto il nostro filtro mentale – come vediamo il mondo – determina la nostra realtà e quanto soffriremo quando ci troviamo in situazioni difficili della vita”.

È possibile modificare questo filtro coltivando consapevolmente gratitudine e una risposta consapevole allo stress, dice Epel. Questo suona molto simile alla mentalità del “super agere” che Kramer ha osservato. Il supporto sociale è uno dei maggiori fattori che ci proteggono dallo stress. I caregivers che hanno un numero maggiore di connessioni emotive positive sembrano essere protetti da gran parte del danno causato dallo stress. Inoltre, la meditazione, l’esercizio fisico e una dieta anti-infiammatoria possono ridurre e possibilmente invertire alcuni effetti dell’invecchiamento.

“Anche se i biohack estremi sono molto interessanti, molti di loro probabilmente non sono fattibili e non sono in salute a lungo termine”, dice. “Ma gli interventi sullo stile di vita sono una forma di bio-instabilità che è fattibile, sicura e affidabile.Il nostro invecchiamento biologico è più sotto il nostro controllo di quanto pensiamo.Se possiamo apportare piccoli cambiamenti e mantenerli per anni e anni, le nostre cellule saranno in ascolto e mantenere la loro resilienza e salute “.

Aggiunge che anche il contesto ha un ruolo. La cultura e l’ambiente, a casa, al lavoro e nei quartieri, sono componenti importanti nella capacità degli individui di mantenere gli interventi sullo stile di vita nel lungo periodo. Osserva che mentre l’estensione della salute è fattibile e si sta già svolgendo per molti di quelli con un’istruzione superiore , finora ci sono guadagni molto scarsi in termini di salute per le minoranze e per quelli con risorse socioeconomiche tese.
L’invecchiamento e la gioventù sono letteralmente nel nostro sangue

Mentre Epel sta eseguendo lo zoom per esplorare il modo in cui la connessione mente-corpo potrebbe promuovere un invecchiamento sano, la Saul Villeda della UC San Francisco sta ingrandendo, esaminando come microscopici messaggi cellulari che viaggiano attraverso il nostro flusso sanguigno potrebbero avere un impatto sulla salute geriatrica.

Villeda, un assistente professore di anatomia, sovrintende un gruppo di 12 ricercatori che esaminano i meccanismi dell’invecchiamento cerebrale e del ringiovanimento. I suoi esperimenti assomigliano un po ‘alla fantascienza. Nel 2014, Villeda ha pubblicato uno studio su Nature Medicine che dimostra che l’infusione del sangue di topi giovani in topi anziani potrebbe invertire in modo significativo i segni del declino cognitivo legato all’età – cioè, i topi geriatrici infusi con il plasma di topo giovane erano in grado di ricordare entrambi il modo attraverso un labirinto e trovare una posizione specifica. Al contrario, i topi più giovani iniettati con sangue più vecchio hanno subito sintomi accelerati di invecchiamento.

Che cos’è il sangue giovane che può avere un effetto così profondo? Usando un metodo noto come parabiosi, collegando i sistemi circolatori tra topi anziani e giovani, Villeda ha scoperto che il sangue giovane ha causato un aumento del numero di cellule staminali nel cervello di topi anziani e del 20% il numero di connessioni neurali al picco.

All’inizio di quest’anno, ha pubblicato uno studio che dimostra che l’infusione del sangue giovane ha causato anche un picco in un enzima chiamato TET2 in aree del cervello associate all’apprendimento e alla memoria. Il gruppo di ricerca, guidato da uno dei postdoc di Villeda, Geraldine Gontier, Ph.D., ha dimostrato non solo che i livelli di TET2 diminuiscono con l’età, ma che il ripristino dell’enzima a livelli giovanili ha migliorato la memoria nei topi adulti sani.

L’effetto stimolante del sangue giovane, dice Villeda, è probabilmente il risultato di una manciata di fattori che agiscono insieme. (Indica anche un altro fattore che sembra giocare un ruolo nelle proprietà magiche del sangue giovane – una proteina chiamata metalloproteinasi che è coinvolta nel rimodellamento dei componenti strutturali che tengono insieme le nostre cellule e danno loro la forma).

Nel frattempo, Villeda ha anche fattori isolati nel sangue antico che accelerano l’invecchiamento. Il sangue dei topi che equivalgono a 65 anni umani contiene agenti di segnalazione cellulare che, a suo dire, promuovono l’infiammazione. Questi agenti giocano quello che lui chiama un “ruolo enorme” non solo nei declini cognitivi ma anche nei deterioramenti muscolari e immuno-correlati che sono coerenti con quelli trovati da Epel.

Continuando a decodificare questi componenti cellulari, Villeda crede che un giorno saremo in grado di sfruttare ciò che lui e gli altri stanno imparando per creare nuovi farmaci che, anziché mirare a singole malattie, mirano ad alcuni dei fattori alla base delle malattie dell’invecchiamento in generale.

L’idea di creare terapie che trattano l’invecchiamento nello stesso modo in cui trattiamo altre malattie, dice Villeda, sta diventando “più diffusa”.

“Non pensiamo più all’invecchiamento come finale, stiamo fondamentalmente mantenendo uno stato giovanile più a lungo”. Anche se 15 anni fa, Villeda continua: “se lo dicessi a qualcuno, posso mantenerti in buona salute fino a 85 anni e non avrai malattie cardiovascolari o il morbo di Alzheimer, e tutto ciò che devi fare è prendere questa pillola” probabilmente ti stavo guardando un po ‘strano. “

Ma gli atteggiamenti hanno cominciato a cambiare. “Se gli dici,” Comprendiamo i meccanismi molecolari che stanno guidando determinati aspetti dell’invecchiamento e li possiamo indirizzare “, dice,” diventa molto più comprensibile per le persone “.

C’è ancora molto da imparare

Joel Kramer ha seguito alcuni dei suoi “super-agers” per oltre un decennio. Ora sono numerati nelle dozzine e fanno parte di una coorte molto più ampia di soggetti di età compresa tra 60 e 95 anni.

Almeno ogni due anni, ogni soggetto arriva per rispondere a domande sul loro stile di vita e per sottoporsi a una serie di test, sulla loro funzione cognitiva, sulla composizione del sangue, sul volume del cervello e su una vasta gamma di altri fattori associati all’invecchiamento e alla loro capacità di funzionare nel mondo.

Lo studio continua a produrre risme di dati, molti dei quali Kramer e i suoi colleghi hanno appena iniziato ad analizzare.

Ma un quadro complicato ha iniziato a emergere, evidenziando molteplici fattori che interagiscono per influenzare la nostra capacità di funzionare. Nel marzo 2017, Kramer ei suoi colleghi hanno pubblicato il primo di molti studi pianificati che esplorano alcune delle caratteristiche che sembrano essere associate alle prestazioni cognitive e funzionali. Hanno confrontato 17 “agers resilienti”, che esibivano velocità di elaborazione cognitiva veloci, a 56 “medie” e 47 “sub-ageri”, le cui velocità di elaborazione cognitiva sembravano rallentare.

Proprio come predetto da Epel e Villeda, i soggetti resilienti avevano livelli più bassi di citochine proinfiammatorie rispetto ai sub-ageri. Le differenze anatomiche possono aver anche giocato un ruolo nelle differenze tra le coorti. Ad esempio, la dimensione iniziale del corpo calloso del cervello, una fitta fascia di fibre nervose che collega i due lati del cervello, era più grande in soggetti resilienti che in sub-ageri.

I livelli più bassi di infiammazione potrebbero essere attribuibili in parte alle scelte di stile di vita, specialmente dal momento che questo gruppo ha segnalato livelli più elevati di esercizio fisico.

In uno studio attualmente in fase di revisione per la pubblicazione, Kramer e il suo team hanno scoperto che i cervelli di coloro che hanno mangiato una dieta sana in stile mediterraneo avevano meno probabilità di contenere grandi quantità di una proteina associata all’Alzheimer. Uno dei suoi colleghi ha trovato prove che livelli più alti di attività mentale sono correlati con una crescita delle connessioni tra cellule cerebrali e con migliori velocità di elaborazione cognitiva. Altri suggeriscono che il sonno svolge un ruolo cruciale nell’invecchiamento in buona salute.

“C’è sicuramente una componente genetica, che è molto grande”, osserva Kramer. “Ma questi sono tutti piccoli suggerimenti che ci sono cose che possiamo fare per migliorare le nostre possibilità di migliorare l’invecchiamento cerebrale.”

I cambiamenti di paradigma che emergono dalla nuova scienza stanno già cominciando ad avere un impatto nella clinica.

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