Un frammento di anticorpo previene le emorragie associate ai nuovi trattamenti per l’Alzheimer.

Nel 2025, l’Agenzia europea per i medicinali ha approvato due anticorpi per la malattia di Alzheimer: lecanemab (Leqembi ^TM Il β-aminobenzoato (DNA, prodotto da Biogen) e il donanemab (Kisunla, prodotto da Eli Lilly and Co.), entrambi basati sull’immunoterapia (l’utilizzo di molecole del sistema immunitario per curare le malattie). Questi anticorpi, ottenuti in laboratorio, agiscono contro il peptide Aβ, un frammento proteico che si accumula nel cervello dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer. L’eliminazione di questa proteina da parte del sistema immunitario contribuisce a rallentare il caratteristico declino cognitivo della malattia.

Questi due anticorpi rappresentano le prime terapie in grado di modificare il decorso della malattia di Alzheimer. Sono in grado di arrestare e, in alcuni casi, persino di invertire parzialmente questa devastante condizione. Tuttavia, un effetto collaterale frequente e caratteristico di questi farmaci è l’emorragia cerebrale, rilevabile tramite risonanza magnetica. Il cervello non possiede le molecole e le cellule che costituiscono il sistema immunitario sistemico, pertanto l’ingresso di anticorpi nel cervello non è auspicabile in condizioni di salute, sebbene sia necessario affinché questi trattamenti siano efficaci.

L’incidenza di sanguinamenti negli studi clinici è variata dal 10% al 27% dei pazienti trattati, con un’incidenza particolarmente elevata negli individui portatori di uno specifico allele dell’apolipoproteina: APOEε4 . In Europa, questi trattamenti possono essere somministrati solo a persone con una o nessuna copia dell’allele APOEε4, una variante genetica associata a un rischio maggiore di Alzheimer.

Il gruppo di progettazione proteica e immunoterapia dell’UAB, guidato dalla professoressa Sandra Villegas del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare, lavora da anni sull’ipotesi che gli anticorpi a lunghezza intera possano essere pericolosi per il trattamento delle malattie neurodegenerative perché reclutano cellule del sistema immunitario sistemico nel cervello. Questo reclutamento indesiderato può compromettere la barriera emato-encefalica e causare emorragie.

“Ecco perché abbiamo progettato il frammento anticorpale monocatenario (scFv-h3D6) che ha come bersaglio il peptide Aβ, il quale non presenta la regione responsabile del reclutamento di queste cellule immunitarie, e ne abbiamo ampiamente dimostrato l’efficacia a livello molecolare, cellulare e cognitivo nei topi”, afferma la professoressa Sandra Villegas.

Ora, in collaborazione con la Dott.ssa Silvia Lope-Piedrafita, ricercatrice dell’UAB ed esperta di risonanza magnetica, e la Dott.ssa Mar Hernández-Guillamon, ricercatrice presso l’Istituto di Ricerca Vall d’Hebron ed esperta del modello murino APP23, il gruppo ha utilizzato la risonanza magnetica per visualizzare il sanguinamento causato dall’anticorpo bapineuzumab a lunghezza intera, da cui deriva il frammento sviluppato, e confrontarlo con gli effetti della somministrazione del solo frammento anticorpale.

I risultati, pubblicati sulla rivista Biomolecules , mostrano in particolare che non si verificano emorragie quando viene somministrato il frammento di anticorpo, pur mantenendo gli effetti terapeutici.

Villegas afferma: “Lo studio dimostra che i frammenti di anticorpi possono offrire un’alternativa più sicura rispetto agli anticorpi intatti, aprendo la strada a nuove ricerche per un farmaco efficace e sicuro contro il morbo di Alzheimer”.

Abstract

La comparsa di anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA), riscontrate negli studi clinici sull’immunoterapia dell’Aβ, è stata correlata alla funzione effettore dell’anticorpo sull’attivazione gliale da parte della porzione Fc dell’anticorpo stesso. L’utilizzo di frammenti variabili a catena singola (scFv) è stato proposto come strategia terapeutica più sicura. In questo studio, gli effetti del bapineuzumap (mAb-m3D6) e del suo scFv (scFv-h3D6) in forma murina sulla comparsa di ARIA nel modello murino APP23 di malattia di Alzheimer (AD) e angiopatia amiloide cerebrale (CAA) sono stati valutati mediante risonanza magnetica (MRI). I risultati sono supportati da determinazioni istologiche e/o biochimiche. I topi APP23 anziani hanno mostrato un numero significativamente maggiore di microemorragie rispetto ai topi non transgenici. L’anticorpo monoclonale mAb-m3D6 ha prodotto un aumento del numero di nuovi eventi emorragici, principalmente nella corteccia, mentre l’anticorpo scFv-h3D6 non lo ha fatto. Sia l’anticorpo monoclonale mAb-m3D6 che l’anticorpo scFv-h3D6 hanno ridotto i livelli di Aβ nella stessa misura. Danni assonali/mielinici sono stati riscontrati nel corpo calloso frontale dei topi APP23, che non si sono ripristinati dopo il trattamento. In conclusione, il formato scFv-h3D6 sembra più sicuro dell’anticorpo monoclonale a lunghezza intera nel modello APP23 di AD e CAA. Questo risultato è altamente rilevante alla luce dei nuovi anticorpi monoclonali approvati da FDA ed EMA, che escludono I portatori dell’allele APOEε4 sono più soggetti a emorragie.

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