Perché alcuni pazienti con melanoma non rispondono all’immunoterapia

Perché alcuni pazienti con melanoma non rispondono all’immunoterapia

Credito: Pixabay / CC0 Public Domain

Sfruttando il sistema immunitario contro il cancro, le immunoterapie hanno rivoluzionato il modo in cui vengono trattati alcuni tipi di cancro. Ma la maggior parte dei pazienti, di tutti i tipi di cancro, non risponde e nella maggior parte dei casi gli scienziati non sanno perché.

I ricercatori della Columbia e del MIT hanno creato una nuova tecnica in grado di scoprire quasi tutti i trucchi utilizzati dalle cellule tumorali per eludere le immunoterapie, il che potrebbe portare allo sviluppo di trattamenti più efficaci.

I ricercatori hanno testato la loro nuova tecnica con cellule tumorali e cellule immunitarie corrispondenti di pazienti affetti da melanoma e hanno identificato meccanismi di resistenza precedentemente sconosciuti agli inibitori del checkpoint immunitario, una classe potente e ampiamente utilizzata di farmaci immunoterapici.

I risultati sono stati pubblicati online il 1 marzo su Nature Genetics .

Le immunoterapie falliscono o smettono di funzionare in due terzi dei pazienti affetti da melanoma

Gli inibitori del checkpoint immunitario sono farmaci progettati per rilasciare i “freni” che impediscono al sistema immunitario di funzionare a piena potenza e di attaccare le cellule tumorali.

“Con i farmaci chiamati inibitori del checkpoint immunitario, ora ci stiamo avvicinando più che mai a curare un terzo dei pazienti con melanoma metastatico, anche in una fase in cui la malattia si è diffusa in tutto il corpo”, afferma il leader dello studio Benjamin Izar , MD, Ph.D., assistente professore di medicina presso la Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.

“Quindi la domanda è: cosa sta succedendo negli altri due terzi dei pazienti?” Dice Izar. “Quali sono i meccanismi di resistenza ai farmaci intrinseca o adattativa?”

In un precedente studio pubblicato su Cell nel 2018, Izar e il suo team hanno identificato 250 geni nelle cellule di melanoma metastatico che consentono loro di eludere l’immunoterapia. Il nuovo studio è stato ideato per fornire un modo sistematico per decifrare funzionalmente il modo in cui ciascuno di questi geni contribuisce alla resistenza all’immunoterapia.

Primo test dello strumento CRISPR

Lo studio è il primo test di un nuovo strumento che combina due tecnologie avanzate – l’editing genico CRISPR e il sequenziamento di proteine ​​e RNA a cellula singola – in un modo che consente ai ricercatori di determinare il panorama completo di come le cellule tumorali possono eludere il sistema immunitario.

Utilizzando CRISPR, i ricercatori hanno disattivato quei 250 geni, uno per uno ma in modo aggregato, per creare una miscela di 250 lotti di cellule di melanoma, ciascuno con una diversa mutazione. L’intera popolazione eterogenea di cellule cancerose “modificate” è stata quindi esposta alle cellule T, le cellule immunitarie liberate dagli inibitori del checkpoint nei pazienti.

Le cellule che resistevano all’uccisione delle cellule T sono state isolate e un’istantanea di tutti i processi attivi all’interno di queste cellule è stata misurata utilizzando l’RNA a cellula singola e il profilo proteico, fornendo una mappa molecolare ad alta risoluzione di diverse perturbazioni geniche con conseguente fuga immunitaria.

“Il nostro approccio è unico in quanto studiamo questi meccanismi in modelli derivati ​​dal paziente, e invece di guardare a come un gene cambia il fenotipo di una cellula un gene alla volta, siamo stati in grado di studiare molti geni con potenziali ruoli nella resistenza ai farmaci nei pazienti in un colpo solo. È la prima volta che tali strumenti vengono utilizzati su così vasta scala “, afferma Izar.

Nel complesso, sono state analizzate quasi 250.000 cellule. Strumenti di biologia computazionale, sviluppati da Izar e co-autore senior Aviv Regev, Ph.D., professore di biologia al MIT, sono stati impiegati per dare un senso a questo enorme set di dati.

Identificati nuovi e vecchi meccanismi di resistenza

L’analisi ha identificato nuovi meccanismi di resistenza all’immunoterapia insieme a meccanismi precedentemente noti. “Fondamentalmente, abbiamo recuperato la maggior parte dei meccanismi noti descritti negli ultimi 10 anni, confermando che il nostro approccio funziona e dandoci fiducia che le nuove scoperte sono importanti”, dice Izar.

“Abbiamo anche scoperto molti nuovi meccanismi di resistenza”, dice Johannes C. Melms, MD, un borsista post-dottorato nel laboratorio Izar e co-primo autore dello studio (con Chris J. Frangieh, uno studente di dottorato al MIT).

Uno dei nuovi meccanismi di resistenza coinvolge un gene chiamato CD58. “I nostri dati suggeriscono che la perdita di CD58 nelle cellule di melanoma conferisce una fuga immunitaria attraverso tre potenziali meccanismi: compromissione dell’attivazione delle cellule T, riduzione della capacità delle cellule T di entrare nel tumore e aumento della produzione di PD-L1”, afferma Melms. “Poiché il gene CD58 non è mutato di per sé ma piuttosto semplicemente disattivato, aumenta la possibilità che le terapie che lo attivano possano superare la resistenza ai farmaci in alcuni pazienti”.

I ricercatori hanno in programma di sviluppare terapie per migliorare la risposta alle immunoterapie sulla base di questa scoperta.

Izar e il suo team si aspettano di saperne di più sulla resistenza all’immunoterapia dai dati dello studio. “CD58 è solo uno dei tanti geni che meritano uno sguardo più attento”, dice Izar.

In esperimenti futuri, i ricercatori prevedono di disattivare contemporaneamente varie combinazioni di geni delle cellule tumorali . “In questo studio, abbiamo esaminato cosa succede alle cellule quando un solo gene è inattivato”, dice. “Ma è probabile che nessun singolo gene sia sufficiente per conferire tutti i tipi di resistenza all’immunoterapia che vediamo nella pratica clinica”.

Lo studio si è concentrato sul melanoma, ma lo stesso approccio potrebbe essere utilizzato per studiare la resistenza all’immunoterapia in molte altre forme di cancro , osservano i ricercatori.

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Farmaci COVID-19: cosa sono e come funzionano?

Farmaci COVID-19: cosa sono e come funzionano?

Stampa 3D di una proteina spike di SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19 – di fronte a una stampa 3D di una particella del virus SARS-CoV-2. La proteina spike (in primo piano) consente al virus di entrare e infettare le cellule umane. Sul modello del virus, la superficie del virus (blu) è ricoperta da proteine spike (rosse) che consentono al virus di entrare e infettare le cellule umane. Credito: NIH

Sebbene ce ne sia solo uno approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), molti farmaci sono in fase di sperimentazione.

La FDA ha approvato un farmaco antivirale chiamato remdesivir (Veklury) per il trattamento di COVID-19 negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni. Remdesivir può essere prescritto a persone che sono ricoverate in ospedale con COVID-19. Viene somministrato attraverso un ago nella pelle (per via endovenosa). La FDA ha concesso un’autorizzazione all’uso di emergenza per il farmaco contro l’artrite reumatoide baricitinib (Olumiant) per il trattamento di COVID-19 in alcuni casi. Baricitinib è una pillola che sembra funzionare contro COVID-19 riducendo l’infiammazione e avendo attività antivirale. La FDA afferma che baricitinib può essere usato in combinazione con remdesivir in persone che sono ospedalizzate con COVID-19 che utilizzano ventilatori meccanici o necessitano di ossigeno supplementare.

I ricercatori stanno studiando altri potenziali trattamenti per COVID-19, tra cui:

  • Farmaci antivirali. Oltre a remdesivir, altri farmaci antivirali in fase di sperimentazione includono favipiravir e merimepodib. Gli studi hanno scoperto che la combinazione di lopinavir e ritonavir non è efficace.
  • Desametasone. Il corticosteroide desametasone è un tipo di farmaco antinfiammatorio che i ricercatori stanno studiando per trattare o prevenire la disfunzione d’organo e le lesioni polmonari dovute all’infiammazione. Gli studi hanno scoperto che riduce il rischio di morte di circa il 30% per le persone su ventilatori e di circa il 20% per le persone che avevano bisogno di ossigeno supplementare. Il National Institutes of Health degli Stati Uniti ha raccomandato questo farmaco per le persone ospedalizzate con COVID-19 che sono in ventilatori meccanici o necessitano di ossigeno supplementare. Altri corticosteroidi, come il prednisone, il metilprednisolone o l’idrocortisone, possono essere utilizzati se il desametasone non è disponibile. Il desametasone e altri corticosteroidi possono essere dannosi se somministrati per un’infezione da COVID-19 meno grave.
  • Terapia antinfiammatoria. I ricercatori studiano molti farmaci antinfiammatori per trattare o prevenire la disfunzione di diversi organi e lesioni polmonari dovute a infiammazioni associate a infezioni.
  • Terapia a base immunitaria. I ricercatori studiano l’uso di un tipo di terapia a base immunitaria chiamata plasma convalescente. La FDA ha concesso l’autorizzazione all’uso di emergenza per la terapia al plasma convalescente per il trattamento di COVID-19. Il plasma convalescente è sangue donato da persone che sono guarite da COVID-19. È usato per trattare le persone che sono malate di COVID-19 in ospedale.I ricercatori studiano anche altre terapie a base immunitaria, comprese le cellule staminali mesenchimali e gli anticorpi monoclonali . Gli anticorpi monoclonali sono proteine ​​create in un laboratorio che possono aiutare il sistema immunitario a combattere i virus. Tre farmaci a base di anticorpi monoclonali hanno ricevuto l’autorizzazione per l’uso di emergenza dalla FDA. Un farmaco si chiama bamlanivimab e il secondo farmaco è una combinazione di bamlanivimab ed etesevimab. Il terzo farmaco è una combinazione di due anticorpi chiamati casirivimab e imdevimab. Tutti e tre i farmaci sono usati per trattare il COVID-19 da lieve a moderato nelle persone che hanno un rischio più elevato di sviluppare malattie gravi a causa del COVID-19. Il trattamento consiste in una singola infusione endovenosa somministrata in ambiente ambulatoriale. Per essere più efficaci, questi farmaci devono essere somministrati subito dopo l’inizio dei sintomi del COVID-19 e prima del ricovero.
  • Farmaci studiati che hanno un’efficacia incerta. I ricercatori studiano l’amlodipina e il losartan. Ma non è ancora noto quanto possano essere efficaci questi farmaci nel trattamento o nella prevenzione del COVID-19. È improbabile che l’ivermectina e la famotidina siano utili nel trattamento del COVID-19.
  • Idrossiclorochina e clorochina. Questi farmaci contro la malaria sono stati autorizzati per l’uso di emergenza dalla FDA durante la pandemia COVID-19. Tuttavia, la FDA ha ritirato tale autorizzazione quando l’analisi dei dati ha dimostrato che i farmaci non sono efficaci per il trattamento del COVID-19. Possono anche causare seri problemi cardiaci.
  • Farmaci per prevenire COVID-19. I ricercatori stanno studiando farmaci per prevenire COVID-19 prima e dopo l’esposizione al virus.

Non è noto se qualcuno di questi si dimostrerà efficace contro COVID-19. È fondamentale completare gli studi medici per determinare se qualcuno di questi farmaci è efficace contro COVID-19.

Non provare questi farmaci senza prescrizione medica e l’approvazione del tuo medico, anche se hai sentito che potrebbero essere promettenti. Questi farmaci possono avere gravi effetti collaterali. Sono riservati a persone gravemente malate e sotto cure mediche.

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