Alcune cellule tumorali possono entrare in uno stato di quiescenza, simile al sonno, che le aiuta a sopravvivere al trattamento.
Invece di continuare a crescere e dividersi, queste cellule diventano in gran parte inattive, consentendo loro di evitare gli effetti di molti farmaci antitumorali.
In alcune forme di cancro, tra cui alcuni tipi di tumore al polmone, gli ormoni dello stress possono innescare questa risposta. Proteine specializzate chiamate recettori dei glucocorticoidi rilevano questi ormoni all’interno delle cellule tumorali. Una volta attivati, i recettori possono indurre le cellule in uno stato di quiescenza in cui la divisione cellulare rallenta drasticamente. Di conseguenza, molte terapie diventano molto meno efficaci.
I ricercatori sono alla ricerca di modi per disattivare questi recettori e risvegliare le cellule tumorali dallo stato di quiescenza, rendendole più facili da individuare e distruggere.
Utilizzo della luce per colpire le cellule tumorali
Una delle principali difficoltà risiede nel fatto che i recettori dei glucocorticoidi si trovano in tutto il corpo, non solo nelle cellule tumorali. Questi recettori svolgono un ruolo essenziale nel controllo dell’infiammazione e nel supporto della normale funzione del sistema immunitario.
Per questo motivo, eliminare i recettori dei glucocorticoidi in tutto il corpo causerebbe gravi effetti collaterali. Qualsiasi trattamento efficace deve quindi colpire le cellule tumorali lasciando i tessuti sani sostanzialmente intatti.
Gli scienziati dell’ETH di Zurigo hanno sviluppato una potenziale soluzione. Hanno creato un sistema che innesca la distruzione dei recettori dei glucocorticoidi all’interno delle cellule tumorali, consentendo al contempo ai ricercatori di utilizzare la luce per interrompere selettivamente il processo nei tessuti sani circostanti.
“Questo sistema si basa su tecnologie mediche già esistenti e offre quindi una prospettiva concreta di terapie localizzate”, afferma Robin Scheuplein, co-autore principale dello studio e dottorando nel gruppo di ricerca guidato da Katharina Gapp, professoressa di epigenetica e neuroendocrinologia.
Sfruttare il sistema di riciclo proteico dell’organismo
Il nuovo approccio sfrutta un processo naturale di riciclo cellulare. Normalmente, le cellule identificano le proteine danneggiate o difettose e le contrassegnano per lo smaltimento mediante l’applicazione di una piccola etichetta molecolare, che le identifica essenzialmente come rifiuti cellulari. Una volta contrassegnate, queste proteine vengono degradate ed eliminate.
Il team dell’ETH di Zurigo ha adattato questo processo per colpire specificamente i recettori dei glucocorticoidi nelle cellule tumorali.
Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno progettato un interruttore molecolare composto da tre componenti. Una parte si lega al recettore dei glucocorticoidi. Un’altra si lega all’enzima responsabile dell’inserimento del tag di eliminazione. Tra di esse si trova un connettore flessibile.
Il connettore è la chiave del sistema. In condizioni di illuminazione normali, rimane esteso, posizionando l’enzima abbastanza vicino da marcare il recettore per la sua distruzione. La cellula quindi si disgrega e rimuove il recettore.
Tuttavia, se esposto a luce di una specifica lunghezza d’onda, il connettore si piega. Questa modifica impedisce all’enzima e al recettore di allinearsi correttamente, interrompendo il processo di marcatura e prevenendo la distruzione del recettore.
Risveglio delle cellule tumorali polmonari dormienti
La tecnologia è nata dalla collaborazione tra diversi gruppi di ricerca dell’ETH di Zurigo. Nell’ambito del progetto, il team guidato dal professor Erick Carreira, esperto di sintesi organica, ha prodotto diverse versioni del componente connettore.
I test hanno dimostrato che due di questi connettori si comportavano esattamente come previsto. La luce era in grado di commutare in modo affidabile il sistema tra uno stato attivo che distrugge i recettori dei glucocorticoidi e uno stato inattivo che li lascia intatti.
L’obiettivo a lungo termine è quello di utilizzare questa tecnologia per trattamenti oncologici di alta precisione. I ricercatori prevedono di iniettare l’interruttore direttamente nel tumore e poi di utilizzare la luce per disattivare le molecole che si spostano nei tessuti sani circostanti.
“L’attività può quindi essere rigorosamente limitata al nucleo del tumore, preservando il tessuto circostante e causando effetti collaterali significativamente inferiori. L’effetto è reversibile e può essere controllato con precisione”, afferma Scheuplein.
Nelle colture di laboratorio di cellule tumorali polmonari, il team ha osservato la risposta biologica attesa. Il trattamento ha rapidamente distrutto i recettori dei glucocorticoidi all’interno delle cellule tumorali. Le analisi dell’attività genica hanno inoltre indicato che le cellule sono uscite dal loro stato di quiescenza.
“Naturalmente, ora sarà necessario verificarlo anche negli organismi viventi”, afferma Scheuplein.
Possibili applicazioni al di là del cancro ai polmoni
I ricercatori sottolineano che sono ancora necessari ulteriori sviluppi prima che il sistema possa essere utilizzato sui pazienti oncologici.
Un limite è che la luce può penetrare nei tessuti solo per pochi millimetri. Per creare la barriera protettiva desiderata attorno a un tumore, la sorgente luminosa deve essere posizionata vicino all’area da trattare. Nel caso del tumore al polmone, ad esempio, ciò potrebbe essere potenzialmente realizzato con un endoscopio.
Per i tumori situati più in profondità nel corpo, il team spera di sviluppare versioni dell’interruttore che rispondano a lunghezze d’onda della luce più lunghe, come la luce nel vicino infrarosso, che può penetrare più in profondità nei tessuti e farlo in modo più delicato.
La piattaforma potrebbe avere applicazioni anche al di là dei recettori dei glucocorticoidi.
“Abbiamo sviluppato un sistema modulare che possiamo utilizzare anche per disattivare altri recettori”, spiega Scheuplein.
Tra i potenziali bersagli figurano il recettore degli estrogeni coinvolto nel cancro al seno ormono-dipendente e il recettore degli androgeni associato al cancro alla prostata in stadio avanzato. Il sistema è inoltre pronto per essere utilizzato come strumento di ricerca per aiutare gli scienziati a comprendere meglio i complessi percorsi di segnalazione coinvolti nella biologia del cancro.
Significato
La segnalazione degli ormoni dello stress attraverso il recettore dei glucocorticoidi (GR) induce uno stato di quiescenza reversibile e farmaco-tollerante nelle cellule tumorali. Tuttavia, la deplezione sistemica del GR non è praticabile a causa del suo ruolo essenziale nella fisiologia non patologica. In questo studio, abbiamo sviluppato chimere di targeting proteolitico fotosensibili (photoPROTAC) che consentono un controllo reversibile e specifico per lunghezza d’onda della degradazione del GR. I photoPROTAC, dotati di fotoswitch a base di arilazopirazolo, hanno mostrato una potente degradazione del GR isomero-dipendente e un’elevata specificità di bersaglio a concentrazioni nanomolari. Inoltre, la profilazione trascrittomica in cellule di carcinoma polmonare ha rivelato che solo l’isomero attivo interrompe le reti geniche associate alla quiescenza, evidenziando il potenziale dei photoPROTAC di colpire la quiescenza indotta dal GR esclusivamente nel tessuto canceroso.Abstract
La quiescenza delle cellule tumorali è un fattore chiave nella resistenza alla terapia e nella recidiva della malattia. Il recettore dei glucocorticoidi (GR), un importante mediatore della segnalazione degli ormoni dello stress, è emerso come un regolatore centrale della quiescenza nei tumori solidi non linfoidi, in particolare nel carcinoma polmonare. Tuttavia, l’inibizione o la degradazione sistemica del GR mediante i PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras) convenzionali comporta il rischio di tossicità on-target diffusa a causa della loro attività costitutiva. Abbiamo ipotizzato che l’integrazione di elementi fotoswitchabili nei PROTAC, denominati photoPROTAC, consentirebbe una modulazione spaziotemporalmente precisa e specifica per lunghezza d’onda della degradazione del GR e delle vie di segnalazione associate alla quiescenza. In questo studio, abbiamo sintetizzato una serie diversificata di photoPROTAC che incorporano scaffold fotoswitchabili di arilazotriazolo o arilazopirazolo, inclusi con (OEt) ₂ e (NMe₂ ) ₂ precedentemente fotoswitch sostituiti non descritti. I fotoPROTAC GR a base di arilazopirazolo recanti sostituenti Me 2 – e (OEt) 2 hanno mostrato una fotoisomerizzazione quasi quantitativa (95%) Isomero Z ; dall’89 al 92% isomero E ), nessun fotobleaching e emivite termiche comprese tra 3 e 12,2 giorni in dimetilsolfossido (DMSO). Tra questi, KH-5-306 e KH-5-309 hanno indotto una degradazione del GR potente, specifica e reversibile nella loro forma isomerica E termodinamicamente stabile a basse concentrazioni nanomolari, con attività notevolmente ridotta nello stato isomerico Z. La profilazione trascrittomica ha mostrato che E- KH-5-309 interrompe i programmi di espressione genica associati alla dormienza guidata dal GR in un modello di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), mentre l’ isomero Z rimane funzionalmente inerte. I nostri risultati stabiliscono un quadro per la progettazione razionale di PROTAC fotoattivabili oltre il GR e dimostrano il loro potenziale per ottenere un controllo spazio-temporale della segnalazione del recettore dell’ormone dello stress, consentendo approfondimenti meccanicistici sulla funzione del GR e l’interruzione mirata della dormienza delle cellule tumorali.
Materiale fornito dal Politecnico di Zurigo (ETH) . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Karina M. Freitag, Robin Scheuplein, Chiara Orlacchio, Viola Ansuinelli, Tommaso Fava, Vincent Fischer, Bohan Zhang, Miriam Kretschmer, Mahshid Gazorpak, Erick M. Carreira, Katharina Gapp. Light-controlled disruption of cancer cell dormancy via photoswitchable stress hormone receptor degraders. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2026; 123 (21) DOI: 10.1073/pnas.2528760123
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