All’interno dei neuroni affetti da Alzheimer, la proteina tau può innescare una reazione a catena genetica che culmina nella morte cellulare.

La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da un progressivo declino delle funzioni mentali e dalla perdita di memoria. Insieme alla demenza frontotemporale e ad altri disturbi neurodegenerativi, la malattia di Alzheimer è stata associata all’accumulo, all’interno dei neuroni, di aggregati anomali di una proteina chiamata “tau”.

La proteina tau è importante per la salute del cervello, in quanto stabilizza le strutture chiamate microtubuli all’interno dei neuroni. Nella malattia di Alzheimer e in altre tauopatie (ovvero, malattie legate all’accumulo anomalo di tau), le proteine ​​tau si aggregano in grumi tossici e insolubili che sono dannosi per le cellule cerebrali, portando gradualmente alla loro morte.

Ricercatori dell’Università di Zhejiang, dell’Università di Xiamen e di altri istituti in Cina hanno recentemente condotto uno studio volto a comprendere meglio i processi attraverso i quali l’aggregazione della proteina tau contribuisce alla morte dei neuroni nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer. I loro risultati, pubblicati su Nature Neuroscience , suggeriscono che questi accumuli di tau inducono la riattivazione di elementi trasponibili del DNA nei neuroni, che a loro volta possono portare alla loro morte.

“Una volta formatisi gli aggregati di tau, la loro neurotossicità contribuisce in modo significativo alla morte neuronale e al declino cognitivo nelle tauopatie, di cui la malattia di Alzheimer è l’esempio più noto”, hanno scritto Wei Liu, Song-Ang Wu e i loro colleghi nel loro articolo. “Nonostante il suo ruolo patogeno centrale, tuttavia, le strategie terapeutiche efficaci mirate alla neurotossicità della tau rimangono inefficaci. Dimostriamo il ruolo patogeno della morte delle cellule neuronali nella neurodegenerazione correlata alla tau (modello murino PS19).”

Come gli aggregati di tau influenzano gli elementi del DNA trasponibile

I ricercatori hanno condotto esperimenti su topi geneticamente modificati per presentare un’aggregazione anomala della proteina tau nei neuroni, simile a quella associata al morbo di Alzheimer e ad altre tauopatie. Questi topi, chiamati topi PS19, mostrano anche comportamenti che indicano un progressivo declino della memoria e delle funzioni cerebrali.

Liu, Wu e i loro colleghi hanno cercato di comprendere meglio come gli aggregati di tau influenzino l’organizzazione del DNA all’interno dei loro neuroni. In particolare, hanno esaminato se gli ammassi di tau alterassero l’eterocromatina, una forma di DNA strettamente impacchettata che in genere impedisce l’attivazione di codice genetico dannoso.

Il team ha scoperto che gli aggregati di tau influenzano effettivamente l’eterocromatina, portando all’attivazione di geni che di solito sono silenti. Questi geni stimolano la produzione di molecole di RNA chiamate Z-RNA , che a loro volta attivano una molecola che svolge un ruolo nell’infiammazione e nella morte cellulare, chiamata proteina 1 legante il DNA Z (ZBP1).

“I neuroni che esprimono la proteina Tau vanno incontro a morte cellulare attraverso l’attivazione della proteina 1 legante il DNA Z (ZBP1), innescata da RNA Z endogeni”, hanno scritto gli autori. “Questi RNA Z derivano da elementi trasponibili riattivati ​​che sono tipicamente silenziati all’interno dell’eterocromatina. Gli aggregati di Tau mostrano una forte affinità per la cromatina modificata da H3K9me3, sequestrando di fatto questi marcatori epigenetici dalla proteina 1 dell’eterocromatina (HP1), interrompendo così la condensazione dell’eterocromatina costitutiva.”

Una nuova possibile via per prevenire la morte neuronale

Il recente studio di Liu, Wu e collaboratori individua un processo attraverso il quale l’aggregazione della proteina tau potrebbe portare alla morte neuronale nelle tauopatie. Inoltre, dimostra che il blocco dell’attività di ZBP1 potrebbe rappresentare un possibile bersaglio terapeutico per prevenire o limitare la morte cellulare correlata all’aggregazione della proteina tau.

“Clinicamente, è stata osservata una correlazione inversa tra i livelli di espressione di ZBP1 nei neuroni eccitatori e le prestazioni cognitive negli individui affetti da malattia di Alzheimer”, hanno scritto Liu, Wu e i loro colleghi. “È importante sottolineare che l’aploinsufficienza di Zbp1 ha migliorato significativamente i deficit cognitivi nei topi transgenici tau anziani (di 24 mesi), evidenziando il potenziale terapeutico dell’inibizione di ZBP1 per combattere la neurodegenerazione nelle tauopatie.”

Altri ricercatori potrebbero presto dedicarsi allo studio dei nuovi meccanismi scoperti dagli autori. Se confermati nell’uomo, i risultati del team potrebbero in futuro guidare lo sviluppo di nuove terapie volte a limitare la morte cellulare e il conseguente declino delle funzioni cognitive nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer o altre tauopatie.

Abstract

Una volta formatisi, gli aggregati di tau, grazie alla loro neurotossicità, contribuiscono in modo significativo alla morte neuronale e al declino cognitivo nelle tauopatie, di cui la malattia di Alzheimer è l’esempio più noto. Nonostante il suo ruolo patogeno centrale, tuttavia, le strategie terapeutiche efficaci per contrastare la neurotossicità della tau rimangono inefficaci. In questo studio dimostriamo il ruolo patogeno della morte cellulare neuronale nella neurodegenerazione correlata alla tau (modello murino PS19). I neuroni che esprimono tau vanno incontro a morte cellulare attraverso l’attivazione della proteina 1 legante il DNA Z (ZBP1), innescata da RNA Z endogeni. Questi RNA Z derivano da elementi trasponibili riattivati ​​che sono tipicamente silenziati all’interno dell’eterocromatina. Gli aggregati di tau mostrano una forte affinità per la cromatina modificata da H3K9me3, sequestrando efficacemente questi marcatori epigenetici dalla proteina 1 dell’eterocromatina (HP1) e interrompendo così la condensazione dell’eterocromatina costitutiva. Clinicamente, è stata osservata una correlazione inversa tra i livelli di espressione di ZBP1 nei neuroni eccitatori e le prestazioni cognitive negli individui affetti da malattia di Alzheimer. È importante sottolineare che L’aploinsufficienza di Zbp1 ha migliorato significativamente i deficit cognitivi nei topi transgenici tau anziani (di 24 mesi), evidenziando il potenziale terapeutico dell’inibizione di ZBP1 per combattere la neurodegenerazione nelle tauopatie.

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