In quanto parte della prima linea di difesa dell’organismo contro gli agenti patogeni esterni, i macrofagi svolgono un ruolo fondamentale nel sistema immunitario innato. Tuttavia, la capacità dei macrofagi di interpretare e rispondere a diversi segnali di pericolo non è ancora del tutto chiara.
I ricercatori dell’Università di Manchester hanno ora scoperto che l’aumento del volume cellulare riprogramma l’espressione genica dei macrofagi e induce infiammazione.
I risultati, pubblicati sul Journal of Cell Biology ( JCB ), aggiungono un altro tassello al puzzle, in continua espansione, delle risposte infiammatorie legate al sistema immunitario.
Come i macrofagi percepiscono e si adattano
I macrofagi sono tra le prime cellule a intervenire sia contro i patogeni invasori che contro i danni tissutali. Queste cellule specializzate sono in grado di rilevare un’ampia gamma di segnali di pericolo, sia intracellulari che extracellulari, innescando e sostenendo le risposte infiammatorie.
In particolare, i macrofagi possiedono anche la capacità di modulare la natura della loro risposta a seconda del tipo di insulto percepito, al fine di neutralizzare la minaccia nel modo più appropriato. Tuttavia, rimangono molti interrogativi su come avvengano queste risposte mirate.
Un fenomeno che ha acquisito sempre maggiore importanza negli ultimi anni è l’influenza delle forze fisiche sulle risposte immunitarie. Ad esempio, è stato dimostrato che la perdita della capacità di una cellula di controllare il proprio volume, dovuta alla disregolazione di proteine come il canale anionico regolato dal volume (VRAC), può portare all’attivazione dei meccanismi di rilevamento del pericolo del sistema immunitario innato e, di conseguenza, all’infiammazione.
“Nonostante le indicazioni riportate sul coinvolgimento del volume cellulare e del VRAC nella segnalazione infiammatoria, i meccanismi biologici di base con cui la regolazione del volume cellulare influenza l’infiammazione erano sconosciuti”, afferma Jack Green, ricercatore presso l’Università di Manchester e autore senior del nuovo studio JCB .
Cellule gonfie, geni riprogrammati
Il team di Green ha esaminato i macrofagi privi della proteina VRAC , che si gonfiano se posti in un ambiente leggermente ipoosmotico. Il gruppo ha scoperto che il gonfiore cellulare provoca un cambiamento drastico nei livelli di espressione di diversi geni, tra cui un aumento di molti geni coinvolti nelle vie di segnalazione infiammatoria.
I loro dati prevedevano che le proteine con maggiori probabilità di essere attivate in seguito al rigonfiamento cellulare fossero tutte componenti chiave delle vie di segnalazione antivirali e proinfiammatorie o dei percorsi di rilevamento degli acidi nucleici.
“Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che il volume cellulare agisce come un ulteriore livello di rilevamento del pericolo nei macrofagi, che modella e regola la natura delle risposte immunitarie agli agenti patogeni”, afferma il primo autore James Cook.
Infatti, in seguito al trattamento di macrofagi con deficit di VRAC , che non sono in grado di controllare il proprio volume, con il virus dell’influenza A, le cellule hanno mostrato una risposta antivirale potenziata rispetto alle loro controparti di tipo selvatico.
Dalle piastre di Petri agli animali vivi.
Avendo a disposizione dati promettenti ottenuti in vitro, Cook e colleghi hanno utilizzato un modello murino di iperinfiammazione sistemica per valutare come i loro risultati si sarebbero tradotti in vivo.
Il team ha osservato che, rispetto ai topi di tipo selvatico sottoposti a infiammazione sistemica, i livelli di una molecola di segnalazione proinfiammatoria chiave erano significativamente aumentati nei topi con deficit di VRAC. Ciò indica che i macrofagi con volumi cellulari disregolati contribuiscono effettivamente a risposte infiammatorie anomale.
I risultati di questo studio hanno stabilito che le variazioni del volume cellulare rappresentano un segnale che, agendo in sinergia con altri stimoli, modifica e modella le risposte infiammatorie.
“Comprendere le alterazioni del microambiente tissutale che portano a modifiche del volume cellulare è quindi un aspetto importante per la nostra comprensione dell’infiammazione e della patogenesi delle malattie”, conclude Green, aggiungendo che “studi futuri riveleranno il potenziale per la regolazione delle variazioni del volume cellulare dipendenti da VRAC nei macrofagi in caso di malattia”.
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