I ricercatori del Weill Cornell Medicine hanno fatto una scoperta inaspettata su come il sistema immunitario normalmente sopprime l’infiammazione cronica anomala nell’intestino, aprendo potenzialmente nuove strade per le terapie contro le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), le allergie alimentari e altre patologie autoimmuni.
Lo studio , pubblicato il 24 aprile sul Journal of Experimental Medicine, si è concentrato sui segnali intercellulari necessari al sistema immunitario per tollerare i microbi commensali intestinali e le proteine estranee provenienti dagli alimenti. I ricercatori hanno esaminato un segnale che si riteneva necessario per espandere la popolazione di cellule immunitarie responsabili della tolleranza. Hanno scoperto, inaspettatamente, che solo il blocco di questo segnale era efficace per indurre la tolleranza nell’intestino attraverso uno specifico sottogruppo di cellule e sopprimeva in modo significativo l’infiammazione intestinale in un modello preclinico.
“Riteniamo che questa sia una scoperta rivoluzionaria che porterà a nuovi approcci terapeutici per le malattie infiammatorie croniche dell’intestino”, ha affermato l’autore senior dello studio, il dottor Gregory Sonnenberg, professore di medicina titolare della cattedra Henry R. Erle, MD-Roberts Family e vicepresidente associato per la ricerca in medicina, nonché membro della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia e del Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease presso la Weill Cornell Medicine.
L’autore principale e corresponsabile dello studio è il dottor Mengze Lyu, docente di microbiologia e immunologia presso la Facoltà di Medicina e membro del Laboratorio Sonnenberg.
Cellule immunitarie specializzate stabiliscono la tolleranza nell’intestino
Il modo in cui il sistema immunitario distingue gli amici dai nemici nei diversi organi e tessuti è un enigma che non è mai stato completamente risolto, e i disturbi dovuti a un’attivazione immunitaria inappropriata rimangono comuni, soprattutto nel tratto gastrointestinale, dove abbondano molecole estranee provenienti dagli alimenti e microbi residenti nell’intestino. Diverse forme di malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), in particolare il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, e altre patologie infiammatorie intestinali colpiscono milioni di persone negli Stati Uniti.
L’intestino si affida in larga misura a cellule immunitarie locali con proprietà distinte, il che complica la comprensione dell’immunologia intestinale. Ad esempio, ricerche precedenti hanno dimostrato che la tolleranza immunitaria nell’intestino è mantenuta principalmente da un sottogruppo distinto di cellule T regolatorie chiamate cellule Treg che esprimono il fattore di trascrizione RORγt. Il laboratorio di Sonnenberg è stato all’avanguardia in questo campo di ricerca, essendo stato il primo a scoprire nuove cellule presentanti l’antigene (APC) che esprimono RORγt, presenti in abbondanza nell’intestino e necessarie per la tolleranza immunitaria. I dottori Lyu e Sonnenberg e i loro colleghi hanno anche scoperto che le cellule Treg RORγt+ intestinali dipendono da segnali diretti provenienti da queste APC RORγt+ .
Un sistema di “autenticazione a due fattori” regola l’attività delle cellule T
Nonostante queste distinzioni specifiche dell’intestino, il ruolo delle APC nell’attivazione delle cellule Treg o di altre cellule T è di carattere generale: fa parte di un sistema di “autenticazione a due fattori” che contribuisce a regolare l’attività delle cellule immunitarie. Ciò che gli immunologi chiamano Segnale Uno in questo sistema è la presentazione, da parte dell’APC, alla cellula T, del frammento della molecola bersaglio, o “antigene”.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno esaminato il Segnale Due, che per le cellule Treg e altre cellule T al di fuori dell’intestino comporta il legame con una serie diversa di recettori sulle cellule T e sulle APC.
Con grande sorpresa degli scienziati, il consueto accoppiamento “Segnale Due” tra cellule Treg e recettori APC, in presenza del Segnale Uno, non ha innescato un’espansione delle cellule Treg RORγt+ intestinali. Ciò che ha funzionato, invece, è stato il blocco di tale accoppiamento del Segnale Due in combinazione con il Segnale Uno, che ha portato all’espansione delle cellule Treg RORγt+ intestinali e ha prevenuto l’infiammazione intestinale in un modello preclinico. È importante sottolineare che questo è esattamente l’opposto di ciò che accade con le cellule Treg convenzionali al di fuori dell’intestino, evidenziando ulteriormente le caratteristiche uniche e complesse del sistema immunitario intestinale.
Implicazioni terapeutiche
Esiste già un farmaco approvato chiamato CTLA4-Ig o Abatacept che blocca l’interazione del Segnale Due. Sebbene in uno studio clinico del 2012 non abbia mostrato benefici per i pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), gli esperimenti condotti dai dottori Lyu e Sonnenberg e dai loro colleghi hanno rilevato che le cellule APC RORγt+ necessarie per la tolleranza immunitaria intestinale sono ridotte nelle MICI , privando così le cellule Treg RORγt+ intestinali del Segnale Uno, fondamentale per innescare la loro espansione in combinazione con il blocco del Segnale Due.
“I nostri risultati suggeriscono che CTLA4-Ig potrebbe essere efficace contro le malattie infiammatorie croniche intestinali, se riuscissimo a ripristinare le cellule APC RORγt+ mancanti, oppure a somministrare CTLA4-Ig a pazienti in remissione che presentano ancora queste cellule funzionanti nell’intestino”, ha affermato il dottor Lyu.
I ricercatori stanno ora studiando queste possibilità. E poiché le cellule Treg RORγt+ intestinali svolgono un ruolo protettivo nelle allergie alimentari, negli eventi avversi derivanti dalle immunoterapie contro il cancro e in altre malattie infiammatorie croniche, sospettano che la stessa strategia di blocco del Segnale Due potrebbe essere ampiamente sfruttata per promuovere la salute gastrointestinale.
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