Gli scienziati dell’Università di Cambridge hanno creato in laboratorio minuscoli sistemi di cervello e midollo spinale che imitano il modo in cui i segnali di movimento si propagano attraverso il sistema nervoso umano. Utilizzando questo modello, il team ha scoperto che i danni ai nervi, un tempo ritenuti permanenti, potrebbero in realtà essere reversibili in determinate condizioni.
Durante lo sviluppo del corpo umano, dall’embrione al feto e infine al neonato, i neuroni formano complesse reti di comunicazione tra il cervello e il midollo spinale. Questi segnali viaggiano attraverso gli assoni, le lunghe fibre nervose che permettono ai neuroni di inviare messaggi e controllare il movimento muscolare.
Col tempo, tuttavia, il sistema nervoso centrale perde in gran parte la capacità di rigenerare gli assoni danneggiati. Di conseguenza, le lesioni al cervello o al midollo spinale diventano spesso permanenti, causando gravi disabilità come paralisi o perdita di movimento. Questa perdita di capacità rigenerativa è anche collegata a malattie neurologiche tra cui la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la sclerosi multipla.
Modelli in miniatura di cervello e midollo spinale umano.
Nel 2021, il dottor András Lakatos e i suoi colleghi dell’Università di Cambridge hanno sviluppato modelli in miniatura di cervello umano utilizzando cellule staminali prelevate da pazienti. Questi “organoidi cerebrali” delle dimensioni di un pisello riproducevano parti della corteccia cerebrale e hanno permesso ai ricercatori di studiare i cambiamenti molecolari legati alla malattia del motoneurone e di esplorare modi per prevenirla.
Ora, in un nuovo studio pubblicato su Cell Reports , i ricercatori hanno ampliato quel lavoro costruendo una versione in miniatura del sistema interconnesso di cervello e midollo spinale umano.
Poiché il cervello e il midollo spinale sono strutture separate ma connesse nel corpo, il team ha mantenuto gli organoidi fisicamente separati in laboratorio. Hanno quindi osservato gli assoni del tessuto cerebrale crescere attraverso lo spazio tra di essi e connettersi con il tessuto del midollo spinale. Il circuito neurale risultante era sufficientemente funzionale da innescare contrazioni in minuscoli gruppi di cellule muscolari.
La rigenerazione nervosa diminuisce durante lo sviluppo
Gli scienziati hanno mantenuto questi sistemi in miniatura in laboratorio per più di un anno. Hanno scoperto che fino a circa il 150° giorno di sviluppo, corrispondente all’incirca alla fase intermedia della gravidanza, gli assoni danneggiati erano ancora in grado di rigenerarsi. Dopo quel punto, i neuroni mostravano un netto declino nella loro capacità di rigenerarsi.
George Gibbons del Dipartimento di Neuroscienze Cliniche dell’Università di Cambridge e primo autore dello studio ha affermato: “I neuroni prelevati da organoidi meno maturi hanno rigenerato lunghe fibre dopo la lesione, mentre quelli provenienti da organoidi più maturi hanno mostrato un netto calo nella loro capacità di rigenerazione. In altre parole, una scarsa capacità rigenerativa è intrinseca ai neuroni umani man mano che maturano nel sistema nervoso centrale.”
Il team ha analizzato l’attività genica nei neuroni che collegano il cervello al midollo spinale. Il loro lavoro ha rivelato una rete di geni che agisce come un interruttore biologico, limitando la crescita degli assoni man mano che i neuroni maturano e formano le sinapsi.
Sorprendentemente, quando i ricercatori hanno bloccato i principali regolatori all’interno di questa rete, i neuroni hanno riacquistato la capacità di far crescere nuovamente gli assoni.
Rigenerazione nervosa potenziata da farmaci esistenti
I ricercatori hanno inoltre consultato un database di composti farmacologici per identificare i medicinali che agiscono su questa rete genica appena scoperta. Un candidato promettente è risultato essere il linestrenolo, un farmaco ormonale attualmente approvato per alcuni disturbi mestruali e come contraccettivo.
Quando il farmaco è stato testato su neuroni danneggiati, ha migliorato significativamente la ricrescita degli assoni.
Gli scienziati hanno osservato che il tessuto cicatriziale e l’infiammazione possono interferire con la riparazione dei nervi dopo una lesione. Tuttavia, comprendere i meccanismi biologici specifici dei neuroni che limitano la rigenerazione rimane di fondamentale importanza. Precedenti studi hanno dimostrato che i neuroni più giovani possono crescere anche in ambienti che normalmente bloccano la riparazione nei siti di lesione.
Il dottor András Lakatos, autore senior dello studio presso il Dipartimento di Neuroscienze Cliniche, ha dichiarato: “Quando il cervello e il midollo spinale subiscono danni, le fibre nervose che trasportano i segnali di movimento dal cervello al midollo spinale raramente ricrescono. Ecco perché la paralisi è solitamente permanente. Ma non sapevamo esattamente quando la capacità degli assoni di rigenerarsi si limita. Il nostro modello fornisce una buona indicazione del fatto che questo blocco si verifica durante lo sviluppo e che può ancora essere invertito in seguito.”
“Il linestrenolo di per sé potrebbe non essere la soluzione per la riparazione del midollo spinale, ma ci dimostra che, in linea di principio, dovrebbe essere possibile colpire direttamente i neuroni umani e rigenerarne gli assoni. Sebbene dobbiamo ancora dimostrare che questa strategia contribuisca anche a ristabilire connessioni appropriate tra le cellule del cervello e del midollo spinale, ciò ci dà la speranza che un giorno potremmo essere in grado di trattare patologie precedentemente ritenute incurabili.”
Perché gli organoidi umani sono importanti
La tecnologia degli organoidi sta diventando sempre più preziosa per lo studio della biologia umana e delle malattie. Sebbene i modelli animali come topi e ratti rimangano utili nella ricerca, importanti differenze biologiche limitano la precisione con cui essi riflettono la funzione del sistema nervoso umano.
Gli organoidi derivati da cellule staminali umane possono riprodurre più fedelmente la biologia umana, contribuendo a colmare il divario tra la sperimentazione animale e i risultati reali sui pazienti.
Il dottor Lakatos ha aggiunto: “Gran parte di ciò che sappiamo sulla rigenerazione nervosa deriva da studi sui roditori, i cui neuroni si comportano in modo diverso da quelli umani. I nostri sofisticati modelli di organoidi contribuiscono a colmare il divario di conoscenze tra i modelli animali e ciò che osserviamo nei pazienti. Rappresentano inoltre un importante contributo agli sforzi volti a ridurre l’uso di animali nella ricerca.”
I ricercatori dell’Università di Cambridge stanno già utilizzando gli organoidi per una vasta gamma di studi medici, tra cui tentativi di riparare fegati danneggiati, indagare sulla malattia di Crohn nei bambini e studiare le primissime fasi della gravidanza.
La ricerca è stata finanziata dal Medical Research Council (MRC) e da Spinal Research, enti finanziatori del Regno Unito.
Riepilogo
L’allungamento degli assoni nel sistema nervoso centrale (SNC) dei mammiferi diminuisce durante lo sviluppo, limitando la capacità rigenerativa dopo la nascita. I regolatori intrinseci di questo processo rappresentano promettenti bersagli per la riparazione, poiché gli assoni immaturi possono ricrescere in tessuti altrimenti non adatti alla rigenerazione. Tuttavia, la tempistica e i meccanismi precisi alla base della cessazione della crescita assonale nel SNC umano rimangono ancora da chiarire. In questo studio, abbiamo sviluppato una piattaforma tridimensionale di organoidi motori corticospinali umani, composta da sezioni di tessuto, che mima il programma di allungamento assonale durante lo sviluppo e la sua successiva limitazione durante la maturazione. Le sezioni corticali e spinali stabiliscono connessioni funzionali pur rimanendo spazialmente separate, consentendo osservazioni specifiche per tipo cellulare corticale senza effetti confondenti diretti da parte delle cellule spinali. Utilizzando la trascrittomica a singola cellula, analisi computazionali, test di ricrescita assonale e imaging in vivo, abbiamo identificato alterazioni trascrizionali che contribuiscono alla diminuzione della crescita assonale nei neuroni di proiezione corticali umani in fase di maturazione. Dimostriamo inoltre che questo declino può essere invertito utilizzando composti e farmaci riutilizzabili che agiscono su un cambiamento trascrizionale associato alla maturazione, promuovendo la riparazione degli assoni dopo una lesione.
Materials provided by University of Cambridge. Note: Content may be edited for style and length.
George M. Gibbons, Tanja Fuchsberger, Mai Abdelgawad, Stefano L. Giandomenico, Kornélia Szebényi, Veselina Petrova, Lea M.D. Wenger, Daniel N. Olschewski, Jeremi Chabros, Leila Muresan, Rachael C. Feord, Muhammad Asif, James W. Fawcett, Susanna B. Mierau, Ole Paulsen, Madeline A. Lancaster, András Lakatos. A human corticospinal organoid-slice connectoid model informs enhancer strategies for post-injury axon regrowth. Cell Reports, 2026; 45 (6): 117399 DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117399
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