Dimostrato per la prima volta che il malfunzionamento dei mitocondri può causare direttamente il declino cognitivo nelle malattie neurodegenerative.

In uno studio pubblicato su Nature Neuroscience, i ricercatori dell’Inserm e dell’Università di Bordeaux presso il NeuroCentre Magendie, in collaborazione con scienziati dell’Université de Moncton in Canada, hanno riportato un importante passo avanti nella comprensione della demenza. I loro risultati hanno mostrato un legame diretto di causa-effetto tra l’attività mitocondriale anomala e i sintomi cognitivi associati alle malattie neurodegenerative.

Energia cerebrale e perdita di memoria

Il team ha creato uno strumento altamente specifico che ha permesso di aumentare temporaneamente l’attività mitocondriale in modelli animali di malattie neurodegenerative. Quando hanno potenziato il sistema energetico del cervello, i problemi di memoria sono migliorati.

Sebbene i risultati siano ancora preliminari e siano stati osservati su modelli animali, indicano un’ipotesi interessante: i mitocondri potrebbero non semplicemente deteriorarsi all’insorgere di una malattia cerebrale. Al contrario, il loro malfunzionamento potrebbe contribuire alla comparsa dei sintomi che si manifestano con lo sviluppo della demenza.

Quest’idea potrebbe rivoluzionare il modo in cui gli scienziati concepiscono le future terapie. Se un malfunzionamento del metabolismo energetico delle cellule cerebrali contribuisce alla perdita di memoria, allora ripristinare la funzione mitocondriale potrebbe un giorno diventare una strategia per rallentare o ridurre i sintomi.

Perché i mitocondri sono importanti nel cervello

Il mitocondrio è una piccola struttura all’interno della cellula che contribuisce a generare l’energia necessaria per il suo normale funzionamento. Questo è particolarmente importante per il cervello, che consuma una grande quantità di energia.

I neuroni dipendono da quell’energia per inviare segnali l’uno all’altro. Quando l’attività mitocondriale diminuisce, i neuroni potrebbero non avere più energia sufficiente per funzionare correttamente. Nel tempo, questa carenza energetica potrebbe indebolire la comunicazione nel cervello e contribuire a problemi di memoria e di pensiero.

Le malattie neurodegenerative comportano il graduale declino della funzione neuronale, seguito dalla morte delle cellule cerebrali. Nella malattia di Alzheimer, i ricercatori hanno osservato a lungo che i problemi mitocondriali compaiono insieme alla degenerazione neuronale, spesso prima della morte delle cellule. Fino a poco tempo fa, tuttavia, era difficile determinare se la disfunzione mitocondriale contribuisse a causare il processo patologico o se ne fosse semplicemente una conseguenza.

Uno strumento progettato per ricaricare i mitocondri

Per approfondire tale questione, i ricercatori hanno sviluppato uno strumento in grado di stimolare temporaneamente l’attività mitocondriale. Il loro ragionamento era semplice ma efficace. Se l’aumento dell’attività mitocondriale migliorava i sintomi negli animali, ciò suggerirebbe che il danno mitocondriale può precedere la perdita di neuroni e contribuire direttamente al declino cognitivo.

Precedenti studi dei gruppi di ricerca avevano già individuato un ruolo per le proteine ​​G, che hanno la specifica funzione di consentire il trasferimento di informazioni all’interno delle cellule, nella regolazione dell’attività mitocondriale nel cervello. Nello studio del 2025, hanno creato un recettore artificiale chiamato mitoDreadd-Gs. Questo recettore è stato progettato per attivare le proteine ​​G direttamente all’interno dei mitocondri, stimolandone a sua volta l’attività.
Quando mitoDreadd-Gs è stato attivato nel cervello, l’attività mitocondriale è tornata a livelli normali. Anche le prestazioni mnemoniche sono migliorate nei modelli murini di demenza.

Un possibile nuovo obiettivo per la ricerca sulla demenza

“Questo lavoro è il primo a stabilire un nesso di causa-effetto tra disfunzione mitocondriale e sintomi correlati a malattie neurodegenerative, suggerendo che un’alterata attività mitocondriale potrebbe essere all’origine dell’insorgenza della degenerazione neuronale”, spiega Giovanni Marsicano, direttore di ricerca dell’Inserm e coautore senior dello studio.

I risultati non significano che un trattamento sia pronto per i pazienti. Lo studio è stato condotto su modelli animali e sono necessarie molte altre ricerche per determinare se approcci simili possano essere sicuri, duraturi ed efficaci negli esseri umani.

Tuttavia, i risultati danno ulteriore impulso a un cambiamento di rotta in atto nella ricerca sulla demenza. Gli scienziati stanno sempre più guardando oltre i segni distintivi della malattia di Alzheimer, come le placche amiloidi e gli aggregati di proteina tau, per esaminare come la produzione di energia, il metabolismo, l’infiammazione e lo stress cellulare possano influenzare la malattia fin dalle sue fasi iniziali.

Ricerche recenti hanno continuato a rafforzare questa visione più ampia. Un recente studio della Mayo Clinic ha collegato le alterazioni del complesso I mitocondriale, una componente chiave del sistema energetico cellulare, alla progressione della malattia di Alzheimer e alla potenziale risposta al trattamento. Anche le revisioni pubblicate successivamente hanno descritto il malfunzionamento mitocondriale come una caratteristica precoce e potenzialmente centrale della biologia dell’Alzheimer, e non semplicemente come una conseguenza tardiva del danno cerebrale.

“Questi risultati dovranno essere ulteriormente approfonditi, ma ci permettono di comprendere meglio l’importante ruolo dei mitocondri nel corretto funzionamento del nostro cervello. In definitiva, lo strumento che abbiamo sviluppato potrebbe aiutarci a identificare i meccanismi molecolari e cellulari responsabili della demenza e a facilitare lo sviluppo di efficaci bersagli terapeutici”, spiega Étienne Hébert Chatelain, professore all’Université de Moncton e coautore senior dello studio.

Cosa succederà dopo?

La prossima questione fondamentale è se la stimolazione a lungo termine dell’attività mitocondriale possa fare di più che migliorare i sintomi legati alla memoria. I ricercatori ora vogliono capire se il ripristino della funzione mitocondriale possa rallentare la perdita di neuroni, ritardare la progressione della malattia o, eventualmente, contribuire a prevenire i danni prima che diventino irreversibili.

“Il nostro lavoro ora consiste nel cercare di misurare gli effetti della stimolazione continua dell’attività mitocondriale per vedere se influisce sui sintomi delle malattie neurodegenerative e, in definitiva, se ritarda la perdita neuronale o addirittura la previene, ripristinando l’attività mitocondriale”, ha aggiunto Luigi Bellocchio, ricercatore dell’Inserm e coautore senior dello studio.

Per ora, la scoperta offre un messaggio sorprendente: la perdita di memoria potrebbe essere legata non solo alla morte delle cellule cerebrali, ma anche ai neuroni viventi che esauriscono le loro energie. Imparando a ricaricare questi piccoli motori, gli scienziati potrebbero aprire una nuova strada nella lotta contro la demenza.

Molte patologie cerebrali comportano alterazioni mitocondriali, ma a causa della mancanza di strumenti adeguati, è difficile stabilire il ruolo causale della disfunzione mitocondriale nei processi fisiopatologici. Le proteine ​​G eterotrimeriche (proteine ​​leganti i nucleotidi guaninici) sono regolatori chiave delle funzioni cellulari e si trovano all’interno dei mitocondri. Pertanto, abbiamo ipotizzato che l’attivazione delle proteine ​​G mitocondriali stimolatorie (Gs ₎ potesse promuovere rapidamente l’attività dell’organello e possibilmente compensare la disfunzione bioenergetica. In questo studio, dimostriamo che un recettore ricombinante di sintesi, mirato ai mitocondri e attivato esclusivamente da farmaci di sintesi (mitoDREADD-Gs ₎ , può innescare acutamente la segnalazione intramitocondriale per aumentare il potenziale di membrana mitocondriale e il consumo di ossigeno. L’attivazione in vivo di mitoDREADD-Gs _ha eliminato le alterazioni della memoria nei topi trattati con cannabinoidi e in due modelli murini di malattia di Alzheimer e demenza frontotemporale. Pertanto, mitoDREADD-G _s consente di stabilire relazioni causali tra i mitocondri e i processi biologici o patologici e rappresenta un approccio terapeutico innovativo per i disturbi associati a disfunzioni mitocondriali.