La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica è oggi la patologia epatica più comune al mondo, e colpisce circa un adulto su tre. Si sviluppa quando si accumula grasso in eccesso all’interno delle cellule epatiche, causando gravi danni al fegato e aumentando il rischio di morte per malattie cardiache e vascolari.
Un recente studio dell’Università di Barcellona suggerisce una potenziale svolta nell’utilizzo di farmaci già disponibili. I ricercatori hanno scoperto che due farmaci, pemafibrato e telmisartan, sono stati in grado di ridurre significativamente il grasso epatico in modelli animali di questa patologia. Ancor più incoraggiante, l’utilizzo combinato dei due farmaci sembra non solo migliorare la salute del fegato, ma anche ridurre i rischi cardiovascolari correlati.
Poiché le opzioni terapeutiche per questa patologia rimangono limitate, i risultati indicano un possibile nuovo approccio che potrebbe essere più sicuro ed efficace di molte terapie sperimentali.
La ricerca è stata condotta da Marta Alegret, professoressa presso la Facoltà di Farmacia e Scienze Alimentari dell’Università di Barcellona, e ha coinvolto collaborazioni con diverse importanti istituzioni di ricerca, tra cui l’Istituto di Biomedicina dell’Università di Barcellona (IBUB), l’Area CIBER per la Fisiopatologia dell’Obesità e della Nutrizione (CIBEROBN) e l’Università di Uppsala (Svezia).
Perché è importante riutilizzare i farmaci esistenti
Molti farmaci sperimentali per la steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD), precedentemente nota come malattia del fegato grasso, non hanno superato le sperimentazioni cliniche, spesso a causa di problemi di sicurezza. Ciò ha spinto gli scienziati a esplorare il riposizionamento dei farmaci, che prevede l’utilizzo di medicinali già approvati per altre patologie.
Questa strategia può essere più rapida, più conveniente e più sicura, soprattutto per le fasi iniziali della MASLD che in genere non presentano sintomi.
“Ci siamo concentrati su queste fasi con l’obiettivo di impedire che la malattia progredisca verso stadi più gravi. Ma affinché un farmaco possa essere utilizzato in queste fasi iniziali, deve avere un buon profilo di sicurezza nell’uomo”, spiega Marta Alegret. “Per questo motivo abbiamo studiato farmaci già in commercio per altre patologie, che si sono dimostrati molto sicuri e potrebbero avere un potenziale beneficio nel trattamento della MASLD”, aggiunge.
Il team ha testato un farmaco ipolipemizzante (pemafibrato) e un farmaco per la pressione sanguigna (telmisartan), entrambi utilizzati per gestire il rischio cardiovascolare. Il pemafibrato è attualmente commercializzato solo in Giappone, mentre il telmisartan è ampiamente prescritto in tutto il mondo. “La mortalità per cause cardiovascolari è significativa nei pazienti con MASLD e spesso questi pazienti presentano anche questi due fattori di rischio contemporaneamente”, sottolinea Alegret.
I modelli animali rivelano effetti significativi
Per comprendere meglio il meccanismo d’azione dei farmaci, i ricercatori li hanno testati sia sui ratti che sulle larve di pesce zebra. Il pesce zebra è diventato un modello prezioso per lo studio delle malattie epatiche perché il suo metabolismo e la sua funzionalità epatica presentano importanti analogie con quelli umani, consentendo al contempo esperimenti più rapidi ed economici.
I risultati sono stati sorprendenti. La combinazione di pemafibrato e telmisartan ha invertito l’accumulo di grasso nel fegato causato da una dieta ricca di grassi e fruttosio. Nei ratti, l’utilizzo di metà dose di entrambi i farmaci insieme si è dimostrato altrettanto efficace dell’utilizzo di una dose intera di ciascun farmaco singolarmente.
“La terapia combinata con farmaci che agiscono su diverse vie patogenetiche potrebbe rappresentare una strategia migliore rispetto alla monoterapia, grazie a possibili effetti sinergici e alla ridotta tossicità legata all’utilizzo di dosi inferiori di ciascun farmaco”, sottolinea Alegret.
Oltre a migliorare la salute del fegato, il trattamento può anche abbassare la pressione sanguigna e i livelli di colesterolo. “Abbassa la pressione sanguigna e i livelli di colesterolo, e tutto ciò si tradurrebbe in un minor rischio cardiovascolare”, sottolinea.
In che modo i farmaci agiscono in modo diverso
Lo studio ha inoltre rivelato che i due farmaci agiscono attraverso percorsi biologici differenti. Per la prima volta, i ricercatori hanno identificato un ruolo importante della proteina PCK1 nel modo in cui il telmisartan riduce il grasso epatico.
“Il telmisartan è un farmaco che è stato utilizzato in altri modelli di MASLD, ma soprattutto in stadi più avanzati della malattia, e i suoi effetti benefici sono stati attribuiti principalmente ad azioni antinfiammatorie e antifibrotiche. Ma nelle fasi iniziali della malattia non c’è ancora infiammazione o fibrosi, solo accumulo di lipidi”, spiega il ricercatore.
Negli animali affetti da MASLD, i livelli di PCK1 nel fegato erano inferiori alla norma. Il trattamento con telmisartan ha ripristinato questi livelli, modificando il modo in cui il fegato elabora i nutrienti.
“Questo aumento di PCK1 devia il flusso di metaboliti dalla sintesi lipidica alla sintesi del glucosio. Questo aumento della produzione di glucosio potrebbe essere negativo se il glucosio venisse esportato e si accumulasse nel sangue, poiché potrebbe portare al diabete, ma abbiamo notato che non è questo il caso”, afferma il professore dell’UB.
È ancora presto, ma è incoraggiante.
Sebbene i risultati siano promettenti, la ricerca è ancora in una fase iniziale. I risultati provengono da studi su animali e sono necessarie ulteriori ricerche prima che il trattamento possa essere testato sull’uomo.
“Affinché possa essere tradotto in un trattamento per i pazienti affetti da MASLD, sarebbero necessari studi clinici che dimostrino che i benefici osservati nei modelli animali si verificano anche negli esseri umani”, afferma Alegret.
Il team sta ora valutando se la stessa combinazione di farmaci possa essere efficace anche in stadi più avanzati della malattia, in particolare in presenza di fibrosi epatica. Stanno inoltre sviluppando nuovi modelli che includono sia patologie epatiche che cardiovascolari per verificare se i benefici si estendano oltre il fegato.
“Inoltre, svilupperemo un modello duale che coinvolga la fibrosi epatica e le malattie cardiovascolari per verificare se l’azione benefica si osserva non solo nel fegato, ma anche nella riduzione dell’aterosclerosi”.
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