Ricercatori del College of Medicine della Drexel University hanno identificato una vulnerabilità metabolica critica nel tumore al seno metastatico al cervello, offrendo un nuovo e promettente bersaglio terapeutico per una malattia con poche opzioni di trattamento efficaci. Quando si agisce su questa debolezza, le cellule tumorali vanno incontro a morte cellulare. Lo studio ha scoperto che un enzima chiamato acetil-CoA sintetasi 2, o ACSS2, permette alle cellule tumorali del seno metastatiche al cervello di eludere la ferroptosi, una forma di morte cellulare dipendente dal ferro. È importante sottolineare che questo è il primo studio a dimostrare che le cellule tumorali del seno che crescono nel cervello devono sopprimere la ferroptosi per sopravvivere. I risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Cancer Research .
Nello studio, i ricercatori del College of Medicine della Drexel University e del Sidney Kimmel Cancer Center, attraverso il Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) Research Consortium, hanno scoperto che le cellule del cancro al seno che si diffondono al cervello dipendono da una specifica via metabolica che converte l’acetato in una forma di energia necessaria alla crescita dei tumori, ma che al contempo li protegge dalla ferroptosi. Andando oltre, il gruppo ha scoperto che il blocco di questa via metabolica impedisce alle cellule tumorali di sopravvivere nel cervello e che piccole molecole che prendono di mira l’ACSS2 possono anche indurre la ferroptosi e ridurre le dimensioni dei tumori in modelli preclinici.
Circa il 10-15% delle pazienti con tumore al seno in stadio IV sviluppa metastasi cerebrali, che si verificano quando le cellule tumorali si diffondono dal seno al cervello. Quasi otto pazienti su dieci di queste pazienti si trovano ad affrontare una malattia in fase terminale entro un anno dalla diagnosi. Le metastasi cerebrali si sviluppano quando le cellule tumorali si separano dal tumore primario al seno e viaggiano lungo il flusso sanguigno o il sistema linfatico, formando infine nuovi tumori nel cervello. I sintomi possono includere forti mal di testa, debolezza e convulsioni, declino cognitivo, tra gli altri problemi.
Il trattamento del tumore al seno metastatico al cervello rimane particolarmente difficile. La barriera emato-encefalica, uno scudo protettivo che impedisce alle sostanze nocive di penetrare nel cervello, impedisce anche a molte terapie antitumorali di raggiungere efficacemente i tumori. Sebbene la radioterapia e la chirurgia possano contribuire ad alleviare i sintomi e a ridurre le dimensioni del tumore, queste opzioni sono inefficaci e comportano gravi effetti collaterali che compromettono la qualità della vita.
La crescita dei tumori cerebrali dipende dalla riprogrammazione del metabolismo cellulare da parte delle cellule, che si attivano per assorbire grandi quantità di acetato, una fonte di energia per il cervello. Queste cellule convertono l’acetato in acetil-CoA, un elemento fondamentale che alimenta la crescita tumorale e fornisce alle cellule cancerose i segnali necessari per sopravvivere, grazie a un enzima chiamato ACSS2.
Lo studio rivela che questo processo è regolato da un enzima chiamato O-GlcNAc transferasi (OGT) e da una proteina chinasi coinvolta nella crescita neuronale chiamata chinasi ciclina-dipendente 5 (CDK5), che insieme promuovono la fosforilazione, modificando così il comportamento dell’enzima ACSS2. Le cellule di carcinoma mammario metastatico al cervello hanno mostrato livelli elevati di OGT, O-glicosilazione e ACSS2 fosforilato rispetto alle cellule di carcinoma mammario primario. È importante sottolineare che l’inattivazione di OGT o CDK5 ha compromesso significativamente la crescita del tumore nel cervello.
“Dal punto di vista meccanicistico, è stato scoperto che ACSS2 favorisce la sopravvivenza del tumore sopprimendo la ferroptosi, attraverso una proteina che regola l’espressione genica chiamata sovraregolazione mediata da E2F1 della proteina antiferroptotica SLC7A11”, ha affermato Reginato. “Prendendo di mira questa via con un nuovo inibitore di ACSS2 in grado di attraversare la barriera ematoencefalica (AD-5584), si è indotta la ferroptosi e si è ridotta significativamente la crescita del tumore sia in modelli ex vivo che in vivo.”
Questi risultati si basano sul precedente lavoro del gruppo sul glioblastoma , che per primo ha stabilito che la fosforilazione di ACSS2 dipendente da OGT consente alle cellule tumorali di utilizzare l’acetato per la crescita nel cervello. Nel complesso, questi studi evidenziano un adattamento metabolico conservato in diversi tipi di tumore per sopravvivere nel cervello.
“L’enzima ACSS2 permette alle cellule tumorali di sfruttare nutrienti specifici del cervello per crescere”, ha affermato l’autore senior Mauricio Reginato, Ph.D., professore e direttore del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare presso il College of Medicine della Drexel University. “Questo lavoro dimostra una strategia per uccidere selettivamente le cellule tumorali metastatiche nel cervello, preservando al contempo i tessuti sani.”
Precedenti studi del team hanno dimostrato che nuovi farmaci in grado di raggiungere il cervello, inibire l’ACSS2 e ridurre le dimensioni dei tumori al seno nel cervello di un modello murino .
“Il cervello presenta un ambiente metabolico unico al quale le cellule tumorali devono adattarsi per sopravvivere”, ha affermato Reginato. “Le cellule tumorali nel cervello devono competere con le cellule circostanti per nutrienti chiave, come il glucosio. Poiché la disponibilità di glucosio è limitata, queste cellule tumorali modificano il loro metabolismo per utilizzare l’acetato come fonte di energia alternativa. Convertono l’acetato in acetil-CoA, un metabolita fondamentale che supporta la produzione di energia e la sintesi dei lipidi, regolando al contempo i programmi di espressione genica che proteggono dalla ferroptosi.”
Nella ferroptosi, la membrana plasmatica danneggiata si disgrega, lasciando il ferro all’interno delle cellule, il che provoca l’ossidazione degli strati lipidici esterni delle cellule, causando la morte cellulare e un’infiammazione localizzata.
Poiché la terapia combinata è in genere la migliore pratica nel trattamento del cancro, il team sta ora lavorando per capire se colpire l’ACSS2 possa essere combinato con la radioterapia e l’immunoterapia per eliminare in modo più efficace i tumori metastatici cerebrali.
“Siamo entusiasti dell’induzione della ferroptosi da parte dei nostri nuovi inibitori di ACSS2”, ha affermato l’autore principale Riley Young, dottorando presso il programma di Biologia Molecolare e Cellulare e Genetica del College of Medicine della Drexel University. “Questa forma regolata di morte cellulare rappresenta una via emergente per stimolare il reclutamento di cellule immunitarie nel tumore e potenzialmente potenziare l’immunoterapia oncologica, che intendiamo testare in laboratorio.”
Comprendere che le cellule metastatiche cerebrali del tumore al seno sono sensibili agli induttori di ferroptosi è fondamentale, affermano i ricercatori. “Le cellule metastatiche cerebrali del tumore al seno sono più sensibili agli inibitori di ACSS2 e ad altri farmaci che inducono la ferroptosi”, ha dichiarato Reginato, co-responsabile del Programma di Oncologia Traslazionale e Cellulare del Consorzio SKCCC. “Questo lavoro rappresenta un passo importante verso l’identificazione di ulteriori farmaci induttori di ferroptosi che potrebbero essere sviluppati come terapie efficaci”.
Con ulteriori sviluppi, questa strategia potrebbe aprire la strada a trattamenti più efficaci per le pazienti che affrontano uno degli stadi più aggressivi del tumore al seno.
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