Per lungo tempo, la probabilità di sopravvivenza al cancro al pancreas è stata estremamente bassa. Tra i pazienti a cui è stato diagnosticato un cancro al pancreas metastatico tra il 2015 e il 2021, circa il 97% è deceduto entro cinque anni dalla diagnosi.
Il cancro al pancreas è così letale in parte perché non esistono test di screening efficaci e raramente causa sintomi evidenti nelle sue fasi iniziali. Quando un paziente avverte sintomi come l’ittero (un ingiallimento della pelle) o il dolore addominale, il cancro si è spesso già diffuso ad altri organi.
In qualità di oncologo gastroenterologo e ricercatore specializzato in studi clinici di fase iniziale, ho constatato la necessità cruciale di terapie più efficaci per i pazienti affetti da tumore al pancreas. Per decenni, si è ritenuto impossibile colpire con successo il meccanismo centrale che causa la stragrande maggioranza dei tumori al pancreas.
Tuttavia, questa narrazione sta rapidamente cambiando grazie a un nuovo farmaco in grado di bloccare la proteina chiave che alimenta il cancro al pancreas, quasi raddoppiando i tassi di sopravvivenza per i pazienti con stadi avanzati della malattia.
Tumori “non trattabili farmacologicamente”
Il trattamento standard per il cancro al pancreas in stadio avanzato si è storicamente basato sulla chemioterapia , con farmaci potenti progettati per uccidere le cellule in rapida divisione. Sebbene la chemioterapia possa rallentare la progressione della malattia, la sua efficacia è spesso limitata dalla capacità delle cellule tumorali pancreatiche di sviluppare resistenza a questi farmaci .
Il successo del cancro al pancreas risiede nella sua genetica. Oltre il 90% dei tumori pancreatici è causato da mutazioni in un gene chiamato KRAS . Questo gene codifica per proteine che funzionano come interruttori che attivano e disattivano la crescita cellulare. Quando il gene KRAS subisce una mutazione, l’interruttore rimane permanentemente bloccato in posizione “acceso”, comandando alle cellule tumorali di moltiplicarsi incessantemente.
Per decenni, gli scienziati hanno considerato KRAS “non trattabile farmacologicamente “. La superficie della proteina è eccezionalmente liscia, priva delle tasche molecolari necessarie ai farmaci standard per legarsi e disattivarne l’attività.
Poiché i farmaci attualmente disponibili non sono in grado di colpire direttamente questa proteina, il trattamento del cancro al pancreas si è basato principalmente su farmaci tossici che agiscono più come strumenti contundenti che come strumenti di precisione. La chemioterapia tenta di controllare la malattia attraverso la distruzione cellulare diffusa, causando danni collaterali significativi ai tessuti sani e provocando effetti indesiderati.
Cos’è il daraxonrasib?
Un nuovo farmaco chiamato daraxonrasib rappresenta un progresso fondamentale nel trattamento del cancro al pancreas metastatico.
Il daraxonrasib viene assunto quotidianamente per via orale. Invece di legarsi direttamente al KRAS, si lega a una molecola chiamata ciclofilina A presente nelle cellule, che aiuta a ripiegare le proteine nella loro struttura tridimensionale finale. Questo complesso proteico è quindi in grado di legarsi alla proteina KRAS attiva e di bloccarne la capacità di indurre le cellule tumorali a moltiplicarsi.
L’azienda produttrice del farmaco, Revolution Medicines, ha presentato il 31 maggio 2026 i risultati della sua sperimentazione clinica di fase 3 su 500 pazienti affetti da carcinoma pancreatico metastatico, precedentemente trattati. Rispetto alla chemioterapia standard, il daraxonrasib ha quasi raddoppiato la sopravvivenza globale, portandola da 6,7 mesi a 13,2 mesi dalla diagnosi. Complessivamente, il daraxonrasib ha ridotto del 60% il rischio di morte per i pazienti con carcinoma pancreatico metastatico.
L’effetto collaterale più comune è un’eruzione cutanea evidente , che ha colpito oltre l’86% dei pazienti nello studio. I pazienti hanno anche spesso sofferto di stomatite – gonfiore e ulcere dolorose all’interno della bocca – nonché di diarrea, nausea e vomito. Tuttavia, i pazienti trattati con daraxonrasib hanno avuto molte meno probabilità di interrompere il trattamento a causa di gravi effetti collaterali rispetto alla chemioterapia e hanno riportato un miglioramento della qualità della vita con una riduzione del dolore.
Prossimi passi per daraxonrasib
Grazie alla capacità di colpire con successo la specifica mutazione genetica responsabile della stragrande maggioranza dei tumori al pancreas, i ricercatori hanno dimostrato che questa malattia, considerata “incurabile farmacologicamente”, è in realtà trattabile con una terapia mirata.
Il passo successivo immediato è la revisione normativa per accertare l’idoneità del farmaco alla sperimentazione clinica. Ora che i dati sono stati ufficialmente pubblicati, Revolution Medicines utilizzerà questi risultati per richiedere l’approvazione formale alla Food and Drug Administration e ad altri organismi di regolamentazione globali.
Poiché il cancro al pancreas in stadio avanzato è notoriamente difficile da trattare, le terapie innovative che dimostrano questo tipo di significativo beneficio in termini di sopravvivenza spesso beneficiano di una procedura di revisione accelerata o prioritaria . La disponibilità di daroxonrasib per i pazienti dipenderà dai tempi di revisione. Qualora il farmaco ottenesse l’approvazione, potrebbe essere disponibile nelle cliniche entro pochi mesi.
Nel più ampio panorama dello sviluppo di farmaci, questo traguardo rappresenta un probabile punto di svolta nel trattamento del cancro al pancreas. Prevedo un aumento degli studi clinici che esploreranno terapie di combinazione, abbinando gli inibitori di KRAS ad altri farmaci per prevenire lo sviluppo di resistenza al trattamento da parte dei tumori.
Se il daraxonrasib si rivelasse efficace, potrebbe contribuire a gettare le basi per trattamenti più precisi, personalizzati ed efficaci contro il cancro al pancreas negli anni a venire.
Abstract
Sfondo
Le terapie attuali offrono benefici limitati ai pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico (mPDAC) precedentemente trattato. L’attivazione aberrante della via RAS è il principale fattore scatenante del PDAC, con mutazioni oncogeniche del RAS presenti in oltre il 90% dei casi. Daraxonrasib è un inibitore orale multiselettivo del RAS(ON), tricomplesso, dello stato attivo legato al guanosina trifosfato del RAS mutato e di tipo selvatico.Metodi
In questo studio di fase 3, internazionale, in aperto e randomizzato, abbiamo assegnato in modo casuale pazienti con mPDAC precedentemente trattato a ricevere daraxonrasib o chemioterapia a discrezione dello sperimentatore. I due endpoint primari erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione nella sottopopolazione di pazienti con RAS mutazioni G12 (la popolazione RAS G12). Gli endpoint secondari chiave includevano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione complessiva (che comprendeva pazienti con mutazioni RAS G12, G13 o Q61 o senza mutazioni RAS identificate) e la risposta obiettiva e la qualità di vita riferita dai pazienti nelle popolazioni RAS G12 e complessiva. È stata valutata anche la sicurezza.Risultati
Un totale di 500 pazienti, di cui il 91,8% con mutazioni RAS G12, sono stati randomizzati a ricevere daraxonrasib (248 pazienti) o chemioterapia (252 pazienti). La sopravvivenza globale mediana nella popolazione con mutazione RAS G12 è stata di 13,2 mesi con daraxonrasib e di 6,6 mesi con chemioterapia, mentre la sopravvivenza globale mediana nella popolazione complessiva è stata rispettivamente di 13,2 mesi e 6,7 mesi; l’hazard ratio è stato di 0,40 in entrambe le popolazioni (P<0,001). La sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione con mutazione RAS G12 è stata di 7,3 mesi con daraxonrasib e di 3,5 mesi con chemioterapia, mentre nella popolazione complessiva è stata rispettivamente di 7,2 mesi e 3,6 mesi; gli hazard ratio sono stati rispettivamente di 0,45 e 0,49 (P<0,001 per entrambi i confronti). Eventi avversi verificatisi dopo l’inizio del trattamento sono stati riportati in tutti i pazienti del gruppo trattato con daraxonrasib e nel 97,7% di quelli del gruppo sottoposto a chemioterapia; l’incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore è stata rispettivamente del 61,8% e del 69,6%. Eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificati nell’1,2% dei pazienti del gruppo trattato con daraxonrasib e nell’11,2% di quelli del gruppo sottoposto a chemioterapia.Conclusioni
Nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico (mPDAC) precedentemente trattato, il trattamento con daraxonrasib ha portato a una sopravvivenza globale e a una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunghe rispetto alla chemioterapia. (Finanziato da Revolution Medicines; numero di registrazione ClinicalTrials.gov per lo studio RASolute 302: NCT06625320 ).
Materials provided by The Conversation. Original written by Christopher Lieu, Professor of Medical Oncology, University of Colorado Anschutz. Note: Content may be edited for style and length.
Eileen M. O’Reilly, Zev A. Wainberg, Andrew E. Hendifar, Mitesh J. Borad, Filippo Pietrantonio, Shubham Pant, Pascal Hammel, Chiara Cremolini, Gulam A. Manji, Paul E. Oberstein, Ignacio Garrido-Laguna, Christoph Springfeld, Nilofer S. Azad, Makoto Ueno, Stephen Y. Chui, Ying Zhang, Hina Patel, Yeonju Lee, Zeena Salman, Brian M. Wolpin. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, 2026; DOI: 10.1056/NEJMoa2605555
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