Gli scienziati hanno scoperto un nuovo punto debole nel cancro alla prostata resistente alle terapie.

Negli Stati Uniti, il cancro alla prostata è la seconda causa principale di morte per tumore tra gli uomini.

La maggior parte dei tumori della prostata inizialmente assomiglia alle ghiandole prostatiche ed esprime geni associati alle cellule ghiandolari. La loro crescita dipende anche comunemente dagli androgeni, ormoni maschili come il testosterone.

A causa di questa dipendenza, gli inibitori del recettore degli androgeni rappresentano un pilastro del trattamento del carcinoma prostatico metastatico. Questi farmaci possono essere efficaci inizialmente, ma quasi tutti i pazienti finiscono per sviluppare resistenza.

Come il cancro alla prostata si modifica per sfuggire al trattamento

Alcuni tumori prostatici resistenti sopravvivono attivando vie biologiche alternative che rimodellano l’identità delle loro cellule. In questo modo, le cellule cancerose perdono alcune delle loro caratteristiche ghiandolari e iniziano ad assumere altre identità cellulari.

Gli scienziati chiamano questo processo transdifferenziazione.

In un nuovo studio pubblicato su JCI Insight , i ricercatori dell’Università del Michigan hanno identificato due percorsi che potrebbero essere presi di mira simultaneamente per trattare i tumori della prostata che hanno subito questa trasformazione.

I ricercatori ritengono che questa strategia potrebbe avere implicazioni che vanno oltre il cancro alla prostata. Sperano che approcci simili possano funzionare contro altri tumori che subiscono transdifferenziazione, inclusi i tumori del polmone e del pancreas.

Precedenti ricerche avevano collegato la perdita di due geni, TP53 e RB1 , alla transdifferenziazione nel cancro alla prostata. Tuttavia, il motivo esatto per cui la perdita di questi geni provochi un cambiamento così drastico nell’identità delle cellule tumorali rimaneva ancora poco chiaro.

Per condurre l’indagine, i ricercatori hanno esaminato diverse linee cellulari di cancro alla prostata e studiato quali percorsi cellulari si modificavano in assenza di TP53 e RB1 .

“Abbiamo osservato che questa transizione presenta due aspetti: la perdita dei geni ghiandolari e l’attivazione di programmi cellulari che inducono il cambiamento di identità in cellule staminali”, ha affermato il dottor Joshi Alumkal, professore di Medicina Interna-Ematologia/Oncologia e membro del Rogel Cancer Center.

Due classi di farmaci agiscono su aspetti diversi della trasformazione del cancro.

Il team di ricerca aveva precedentemente dimostrato che i farmaci noti come inibitori del bromodominio BET possono interferire con i percorsi che consentono alle cellule del cancro alla prostata di attivare programmi di identità alternativi.

Tuttavia, quei farmaci da soli non sono riusciti ad arrestare in modo permanente la progressione del cancro.

Nei nuovi esperimenti, i ricercatori hanno nuovamente riscontrato che gli inibitori del bromodominio BET rallentavano la crescita delle linee cellulari del cancro alla prostata. I farmaci, tuttavia, non uccidevano le cellule tumorali.

Ciò ha spinto il team a esaminare un secondo gruppo di farmaci chiamati inibitori della DNA metiltransferasi, o DNMT.

Gli inibitori di DNMT possono riattivare i geni che sono stati disattivati. In questo caso, i ricercatori erano particolarmente interessati a ripristinare i geni ghiandolari che spesso vengono persi quando le cellule del cancro alla prostata cambiano identità.

Questi inibitori hanno già ricevuto l’approvazione della FDA per altre patologie, tra cui il tumore del sangue.

La combinazione di farmaci rallenta la crescita del tumore alla prostata

I ricercatori hanno quindi combinato gli inibitori del bromodominio BET con gli inibitori DNMT.

L’utilizzo combinato dei due tipi di farmaci ha soppresso la crescita delle linee cellulari del cancro alla prostata in modo più efficace rispetto all’utilizzo di ciascun farmaco singolarmente.

I ricercatori hanno osservato un effetto simile nei tumori alla prostata impiantati nei topi.

“Utilizzando entrambi i farmaci, siamo riusciti a invertire una parte significativa delle alterazioni dell’espressione genica che si verificano nei tumori, il che è incoraggiante”, ha affermato Will Storck, Ph.D., specialista di laboratorio di ricerca presso il laboratorio Alumkal.

“È inoltre incoraggiante constatare una significativa riduzione della crescita tumorale anche a dosi ben inferiori a quelle raccomandate, e che questa combinazione di farmaci è stata ben tollerata dai topi.”

I risultati suggeriscono che colpire entrambi i lati della trasformazione delle cellule tumorali potrebbe essere più efficace che bloccarne solo uno. Un farmaco interferisce con i programmi che promuovono un’identità cellulare alternativa, mentre l’altro contribuisce a ripristinare l’attività dei geni ghiandolari che è andata perduta.

Ricerca dei pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio

I ricercatori ora vogliono determinare quali geni siano i principali responsabili degli effetti antitumorali osservati negli esperimenti.

Vogliono inoltre identificare i biomarcatori che potrebbero rivelare quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dalla combinazione di farmaci.

Un’altra questione fondamentale è se il trattamento possa arrestare la transdifferenziazione prima che si verifichi, anziché tentare di curare i tumori dopo che hanno già cambiato identità.

“Prevenire l’insorgenza della transdifferenziazione sarebbe fondamentale per la sopravvivenza dei pazienti”, ha affermato Alumkal.

“Distinguere tra i pazienti i cui tumori non subiranno mai questa trasformazione e quelli i cui tumori potrebbero subirla ci aiuterà a utilizzare questo trattamento in modo efficace e precoce.”

Il team spera di sviluppare studi clinici per determinare se la combinazione di inibitori del bromodominio BET e di inibitori DNMT possa apportare benefici ai pazienti affetti da carcinoma prostatico transdifferenziato.

I ricercatori sono inoltre interessati a verificare se lo stesso approccio con due farmaci possa funzionare contro altri tumori che subiscono cambiamenti simili nell’identità cellulare.

Traduzione dell’abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link al DOI originale.

Abstract

La plasticità del lignaggio, o transdifferenziazione, è sempre più riconosciuta un meccanismo di resistenza all’inibizione del reettore degli androgeni (AR) nella proteina della prostata. La plasticità del lignaggio è da perdita di segnalazione AR e differenziazione epiteliale, insieme all’attivazione’ all’attivazione di vie associate all’argine, alla transizione epitelia-mesenchimale (EMT) o un programma di differenziazione come il cancro alla prostata neuroendocrino (NEPC). La perdita dei soppressori tumorali TP53 e RB1 comune nei tumori che ambienti di plastica del lignaggio; tuttavia, i con cui la perdita di merci di TP53 / RB1 promo questo fenotipo rimanenzione poco compresi e i efficace trattamento sono limitato. Utilizza la profila polifoglia multi-omica dei modelli di cancro prostata alla di perdita di TP53/RB1, hade alterazioni identificative nell’accessibilità della cromatina, nella metilazione del DNA e nell’espressione genica associata alla plasticità del lignaggio. È importante che molti percorsi attività dopo la perdita di TP53/RB1 arbitrio di essere attraverso l’inibizione del bromodomain BET. Le cellule carenti di TP53/RB1 ha anche diffusi cambiamenti di metilazione del DNA che hanno messo a le vie legato alla plasticità del lignaggio. L’inibizione combinata del BRET bromodomain e del DNA metiltransferasi (DNMT) è stata più efficace del trattamento sintolo con nel agente sopprimere la di crescita modelli di perdita Modelli di perdita di TP53/RB1 che mostrano un programma simile un lode delle cellule staminali o NEPC. Cosa è stato in parte dall’explacy’ percorso di discreti di plasticità di lignaggio modulati da agente da giundo. Nel complesso, il nostro lavoro che l’inibizione combinata del bromodominio BET e di DNMT è un approccio propogno terapeuticonte per i tumori della prostata che vetrina plastica di lignaggio