Gli scienziati invertono il decorso dell’Alzheimer nei topi grazie a una nanotecnologia rivoluzionaria.

Lo studio è stato condotto da scienziati dell’Istituto di Bioingegneria della Catalogna (IBEC) e dell’Ospedale della Cina Occidentale dell’Università del Sichuan (WCHSU), in collaborazione con colleghi del Regno Unito. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Signal Transduction and Targeted Therapy .

Invece di concentrarsi direttamente sui neuroni danneggiati, gli scienziati hanno preso di mira la barriera emato-encefalica (BEE), una rete protettiva di cellule e vasi sanguigni che controlla ciò che entra ed esce dal cervello. Nella malattia di Alzheimer, questo sistema si deteriora gradualmente, consentendo l’accumulo di proteine ​​dannose e compromettendo nel tempo la funzionalità cerebrale.

I ricercatori hanno progettato nanoparticelle bioattive chiamate “farmaci supramolecolari” per contribuire a ripristinare questa barriera e a riattivare la capacità del cervello di eliminare le scorie.

Riparare il sistema di pulizia del cervello

Il cervello umano consuma enormi quantità di energia. Negli adulti, consuma circa il 20% dell’energia totale del corpo, mentre nei bambini la percentuale può raggiungere il 60%. Per soddisfare queste esigenze, il cervello si affida a una rete estremamente fitta di vasi sanguigni. Gli scienziati stimano che il cervello contenga circa un miliardo di capillari, e che quasi ogni neurone sia collegato a un proprio apporto di sangue.

Prove sempre più numerose suggeriscono che questi vasi sanguigni svolgano un ruolo molto più importante nella demenza di quanto si pensasse in precedenza. Molti ricercatori ritengono ora che il danno vascolare non sia semplicemente un effetto collaterale della malattia di Alzheimer, ma che possa attivamente favorirne la progressione. Studi recenti hanno inoltre collegato la compromissione della barriera emato-encefalica al declino cognitivo precoce e all’accumulo di proteine ​​tossiche.

In condizioni normali, la barriera emato-encefalica contribuisce a eliminare i prodotti di scarto dal cervello, bloccando al contempo sostanze nocive come tossine e agenti patogeni. Una delle proteine ​​di scarto più importanti è la proteina beta-amiloide (Aβ), la sostanza appiccicosa che forma le placche associate alla malattia di Alzheimer.

Nei pazienti affetti da Alzheimer, il sistema di smaltimento dei rifiuti cerebrali inizia a non funzionare correttamente. Con l’accumulo di beta-amiloide, i neuroni si danneggiano e i problemi di memoria peggiorano.

Le placche dell’Alzheimer sono scomparse nel giro di poche ore

Per testare la nuova terapia, i ricercatori hanno utilizzato topi geneticamente modificati che sviluppano alti livelli di beta-amiloide e un declino cognitivo progressivo simile alla malattia di Alzheimer negli esseri umani.

Gli animali hanno ricevuto solo 3 dosi di nanoparticelle. Gli effetti sono apparsi rapidamente.

“Solo un’ora dopo l’iniezione abbiamo osservato una riduzione del 50-60% della quantità di Aβ all’interno del cervello”, spiega Junyang Chen, primo coautore dello studio, ricercatore presso l’Ospedale della Cina Occidentale dell’Università del Sichuan e dottorando presso l’University College di Londra (UCL).

I risultati a lungo termine sono stati ancora più eclatanti. Gli scienziati hanno monitorato gli animali per mesi utilizzando test comportamentali e di memoria che coprivano diverse fasi della progressione della malattia.

In un esperimento, i ricercatori hanno trattato un topo di 12 mesi (equivalente a un essere umano di 60 anni) e lo hanno valutato sei mesi dopo. A quel punto, l’animale era grosso modo paragonabile a un essere umano di 90 anni. Nonostante l’età, il topo si è comportato in modo simile a un animale sano, senza mostrare segni di declino cognitivo legati all’Alzheimer.

“L’effetto a lungo termine deriva dal ripristino della vascolarizzazione cerebrale. Riteniamo che funzioni a cascata: quando si accumulano specie tossiche come la beta-amiloide (Aβ), la malattia progredisce. Ma una volta che la vascolarizzazione è in grado di funzionare di nuovo, inizia a eliminare l’Aβ e altre molecole dannose, consentendo all’intero sistema di recuperare il suo equilibrio. La cosa straordinaria è che le nostre nanoparticelle agiscono come un farmaco e sembrano attivare un meccanismo di feedback che riporta questo percorso di eliminazione a livelli normali”, ha affermato Giuseppe Battaglia, professore di ricerca ICREA presso l’IBEC, responsabile del gruppo di Bionica Molecolare e leader dello studio.

Come funzionano le nanoparticelle

Uno dei principali obiettivi dello studio era una proteina chiamata LRP1, che agisce come un sistema di trasporto molecolare a livello della barriera emato-encefalica. Normalmente, LRP1 riconosce la proteina beta-amiloide, vi si lega e la trasporta fuori dal cervello, nel flusso sanguigno, per essere eliminata.

Ma il processo è delicato. Se LRP1 si lega alla proteina beta-amiloide con troppa forza, il meccanismo di trasporto si sovraccarica e si blocca. Se l’interazione è troppo debole, la rimozione dei rifiuti non avviene in modo sufficientemente efficiente. In entrambi i casi, la proteina beta-amiloide inizia ad accumularsi nel cervello.

Le nanoparticelle supramolecolari sono state progettate per imitare le molecole naturali che interagiscono con LRP1. In questo modo, le particelle sembrano “resettare” il sistema di trasporto, consentendo alla proteina beta-amiloide di uscire nuovamente dal cervello.

Secondo i ricercatori, questa strategia si differenzia da molte terapie tradizionali per l’Alzheimer perché si concentra sulla riparazione delle infrastrutture cerebrali anziché attaccare direttamente le placche.

Quest’idea ha guadagnato terreno negli ultimi anni. Gli scienziati considerano sempre più l’Alzheimer come una malattia sia neurologica che vascolare, in cui l’alterazione del flusso sanguigno e il danno alla barriera emato-encefalica contribuiscono alla diffusione di proteine ​​tossiche.

Una nanomedicina di tipo diverso

La maggior parte degli approcci nanomedici utilizza le nanoparticelle come veicoli di rilascio per veicolare i farmaci all’interno del corpo. In questo caso, le nanoparticelle stesse costituiscono la terapia.

Il team di ricerca ha creato le particelle utilizzando un processo di ingegneria molecolare “dal basso verso l’alto” che ha permesso loro di controllare con precisione le dimensioni e il numero di ligandi sulla loro superficie. Questa precisione ha consentito alle particelle di interagire con i recettori sulle membrane cellulari in modo altamente specifico.

Influenzando il movimento e il funzionamento di questi recettori, le nanoparticelle hanno migliorato la rimozione della proteina beta-amiloide e contribuito a ripristinare una più sana attività dei vasi sanguigni nel cervello.

Secondo i ricercatori, questo approccio potrebbe in futuro integrare altri trattamenti per l’Alzheimer, compresi i farmaci a base di anticorpi anti-amiloide. Uno dei maggiori problemi delle terapie attuali è riuscire a far passare una quantità sufficiente di farmaco attraverso la barriera emato-encefalica in modo sicuro ed efficace.

Altre tecnologie sperimentali stanno esplorando modi per superare questa sfida , tra cui sistemi di somministrazione basati sugli ultrasuoni, molecole “navetta cerebrale” e ulteriori piattaforme di nanoparticelle progettate per attraversare la barriera in modo più efficace.

Cosa succede dopo?

Sebbene i risultati siano promettenti, la ricerca è ancora nella fase di sperimentazione sugli animali. Molte terapie per l’Alzheimer che si sono dimostrate efficaci nei topi hanno poi fallito nelle sperimentazioni cliniche sull’uomo.

Tuttavia, gli esperti affermano che lo studio mette in luce un’area di ricerca sull’Alzheimer sempre più importante: il ripristino della salute dei vasi sanguigni e dei sistemi di smaltimento delle scorie cerebrali.

“Il nostro studio ha dimostrato una notevole efficacia nel raggiungere una rapida eliminazione dell’Aβ, ripristinando la sana funzionalità della barriera emato-encefalica e portando a una sorprendente inversione della patologia di Alzheimer”, conclude Lorena Ruiz Perez, ricercatrice presso il gruppo di Bionica Molecolare dell’Istituto di Bioingegneria della Catalogna (IBEC) e professoressa associata Serra Hunter presso l’Università di Barcellona (UB).

Il progetto ha coinvolto ricercatori dell’Istituto di Bioingegneria della Catalogna (IBEC), dell’Ospedale West China dell’Università del Sichuan, dell’Ospedale West China Xiamen dell’Università del Sichuan, dell’University College di Londra, del Laboratorio Chiave di Psicoradiologia e Neuromodulazione di Xiamen, dell’Università di Barcellona, ​​dell’Accademia Cinese delle Scienze Mediche e dell’Istituto Catalano per la Ricerca e gli Studi Avanzati (ICREA).

La barriera emato-encefalica (BEE) è una barriera di permeabilità altamente selettiva che protegge il sistema nervoso centrale (SNC) da sostanze potenzialmente dannose, regolando al contempo il trasporto di molecole essenziali. La sua disfunzione è sempre più riconosciuta come un fattore cruciale nella patogenesi della malattia di Alzheimer (MA), contribuendo all’accumulo di placche di beta-amiloide (Aβ). Presentiamo una nuova strategia terapeutica che si concentra sulla proteina 1 correlata al recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LRP1) a livello della BEE. Il nostro approccio sfrutta la natura multivalente e le dimensioni precise dei polimerosomi mirati a LRP1 per modulare il trasporto mediato dal recettore, orientando il traffico di LRP1 verso la transcitosi e, di conseguenza, aumentandone l’espressione per promuovere un’efficiente rimozione di Aβ. Nei topi modello di MA, questo intervento ha ridotto significativamente i livelli di Aβ nel cervello di quasi il 45% e aumentato i livelli di Aβ nel plasma di 8 volte entro 2 ore, come misurato tramite ELISA. Diverse tecniche di imaging hanno confermato la riduzione dei segnali di Aβ nel cervello dopo il trattamento. Le valutazioni cognitive hanno rivelato che i topi AD trattati hanno mostrato miglioramenti significativi nell’apprendimento spaziale e nella memoria, con livelli di prestazione paragonabili a quelli dei topi wild-type. Questi benefici cognitivi sono persistiti fino a 6 mesi dopo il trattamento. Questo lavoro apre la strada a un nuovo paradigma nella progettazione di farmaci, in cui la funzione deriva dalla natura supramolecolare della nanomedicina, sfruttando la multivalenza per indurre un’azione biologica a livello del traffico di membrana. I nostri risultati riaffermano inoltre il ruolo critico della barriera emato-encefalica (BBB) ​​nella patogenesi dell’AD e dimostrano che colpire la BBB può rendere gli interventi terapeutici significativamente più efficaci. Presentiamo un caso convincente a favore della modulazione della BBB e della clearance dell’Aβ mediata da LRP1 come base trasformativa per le future terapie contro l’AD.