Gli scienziati hanno identificato le prove di un processo finora sconosciuto che potrebbe spiegare come muoiono le cellule cerebrali nella malattia di Alzheimer e nella demenza frontotemporale (FTD). La scoperta, incentrata su un meccanismo noto come carioptosi, potrebbe indicare ai ricercatori nuovi modi per rallentare la progressione di queste devastanti patologie.
Molte malattie neurodegenerative, tra cui la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), il morbo di Alzheimer e la demenza frontotemporale (FTD), sono caratterizzate dall’accumulo di proteine dannose all’interno dei neuroni. Nel tempo, queste cellule nervose muoiono, contribuendo alla perdita di memoria e ad altri sintomi. Sebbene gli scienziati conoscano da tempo diverse forme di morte cellulare, tra cui l’apoptosi, questi meccanismi non hanno mai spiegato completamente l’estesa perdita di neuroni osservata in queste patologie.
Ora, i ricercatori del King’s College di Londra, in collaborazione con il Dementia Research Institute del Regno Unito e con il supporto parziale di Alzheimer’s Research UK, hanno identificato la carioptosi come un potenziale anello mancante che collega l’accumulo di proteine tossiche alla morte delle cellule cerebrali.
La carioptosi si riferisce a una serie di reazioni chimiche che si innescano quando proteine tossiche si accumulano all’interno di una cellula. Man mano che il processo si svolge, il nucleo della cellula, che contiene il suo materiale genetico, si raggrinzisce gradualmente fino a disintegrarsi completamente.
Prove rinvenute nei cervelli di pazienti affetti da Alzheimer e demenza frontotemporale
I risultati, pubblicati su Nature Communications , si basano sull’analisi di 3.000 cellule cerebrali prelevate da 28 persone affette da demenza frontotemporale (FTD) o da malattia di Alzheimer in fase terminale. Utilizzando algoritmi computazionali, i ricercatori hanno identificato diverse forme di morte cellulare all’interno del tessuto.
Hanno riscontrato segni di carioptosi nel 35% delle cellule della corteccia frontale di persone affette dal morbo di Alzheimer, rispetto a solo il 15% delle cellule di anziani sani.
“Questo studio rappresenta il culmine di un percorso decennale al King’s College, iniziato con la prima identificazione della carioptosi in una malattia relativamente rara e culminato nella scoperta che si tratta di una caratteristica comune delle demenze che colpiscono milioni di persone.”
Un possibile nuovo bersaglio per il trattamento della demenza
I ricercatori hanno inoltre scoperto una via molecolare chiave che sembra controllare la carioptosi. Hanno constatato che costringere le proteine all’interno dei neuroni ad aggregarsi, una caratteristica tipica di molte malattie neurodegenerative, può innescare questo processo distruttivo.
Secondo lo studio, l’accumulo di proteine tossiche destabilizza la membrana esterna del nucleo, causandone il restringimento e, infine, la disintegrazione.
Il team ha quindi studiato le proteine note come chinasi, che agiscono come interruttori molecolari in questa via di segnalazione. In esperimenti di laboratorio condotti su neuroni di ratto, il blocco di questi interruttori ha ridotto i marcatori associati alla carioptosi. In particolare, l’interazione tra la chinasi p38 MAP chinasi e la proteina LaminB1 si è rivelata un bersaglio promettente per rallentare o prevenire la disgregazione del nucleo.
I ricercatori ritengono che questo percorso potrebbe in futuro portare a terapie in grado di ridurre la perdita di cellule cerebrali nella demenza. Il loro prossimo obiettivo è sviluppare metodi per colpire selettivamente l’interazione tra la chinasi p38 MAP e la lamina B1 negli esseri umani.
“Prendendo di mira in modo specifico l’interazione tra la chinasi p38 MAP e la LaminB1, potremmo rallentare il processo di morte cellulare, guadagnando tempo per terapie più mirate contro specifiche malattie neurodegenerative”, ha affermato il dottor Manolis Fanto, docente di genomica funzionale presso l’Istituto di Psichiatria, Psicologia e Neuroscienze del King’s College di Londra.
Tracciare una tabella di marcia per le terapie future
“La morte e la perdita di cellule nel cervello sono alla base di molti sintomi riscontrati nelle persone affette da demenza. Il nostro studio svela una nuova serie di eventi chimici in grado di coordinare la morte cellulare nelle cellule cerebrali. Abbiamo iniziato a delineare il meccanismo della carioptosi e sono entusiasta di vedere quali scoperte future questo studio potrà portare nella comunità scientifica che si occupa di demenza e non solo”, ha affermato la Dott.ssa Rebecca Casterton, Ricercatrice Senior presso il UK Dementia Research Institute del King’s College e prima autrice dell’articolo.
“Da decenni sappiamo che le proteine tossiche si accumulano nella malattia di Alzheimer e nella demenza frontotemporale, ma il modo esatto in cui portano alla perdita di cellule cerebrali è rimasto poco chiaro.”
“L’identificazione della carioptosi è un passo cruciale verso la ricerca di bersagli per trattamenti che potrebbero arrestare o rallentare la perdita cellulare. Potrebbe contribuire ad ampliare le possibilità di terapie che affrontino le cause profonde della malattia, avvicinandoci a una cura per la demenza. Per questo motivo Alzheimer’s Research UK finanzia e sostiene la ricerca”, ha affermato la Dott.ssa Sara Rodrigues, Responsabile della Ricerca presso Alzheimer’s Research UK.
Lo studio, intitolato “La carioptosi media la morte cellulare e la neurodegenerazione in seguito a stress proteotossico”, è stato pubblicato su Nature Communications .
La ricerca è stata finanziata principalmente da Alzheimer’s Research UK e dal Biotechnology and Biological Sciences Research Council International Partnership. Un ulteriore supporto è stato fornito da una borsa di studio offerta dal Medical Research Council del Regno Unito e dal Dementia Research Institute del Regno Unito.
Abstract
Le malattie neurodegenerative sono frequentemente associate a stress proteotossico legato a proteine specifiche della malattia. Il sistema autofagia-lisosomiale svolge un ruolo essenziale nel controllo dello stress proteotossico e il suo malfunzionamento può innescare l’apoptosi. Tuttavia, nell’invecchiamento e nelle malattie neurodegenerative, l’apoptosi non è sufficiente a spiegare tutta la morte neuronale, e in questi contesti sono stati riportati diversi tipi di morte cellulare. In questo studio dimostriamo che la carioptosi, una forma distinta di morte cellulare, può essere indotta dallo stress proteotossico e si sviluppa attraverso la degenerazione nucleare e l’espulsione cellulare di materiale nucleare. Stabiliamo che la carioptosi è regolata dalla via di segnalazione della chinasi p38, che controlla la stabilità della proteina della lamina nucleare LaminB1 tramite fosforilazione diretta. Dimostriamo che la carioptosi colpisce i neuroni in modelli di patologia della sclerosi laterale amiotrofica/demenza frontotemporale (SLA/FTD). Infine, abbiamo identificato caratteristiche carioptotiche nella corteccia frontale post-mortem di pazienti affetti da demenza frontotemporale (FTD) e malattia di Alzheimer (AD). Nel complesso, questi risultati caratterizzano una forma di morte cellulare direttamente collegata allo stress proteotossico e alla stabilità della lamina nucleare, associata alla neurodegenerazione.
Materiale fornito dal King’s College di Londra . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
- Rebecca Casterton, Aitana Martinez-Cotrina, Jodi Barnard, Eleanor Wycherley, Yanling Hu, Rhys Anderson, Sebastien Janel, Jiin Byun, Olivia Houghton, Daniel A. Solomon, Juan Alcalde, Frank Lafont, Marc-David Ruepp, Frank Hirth, Bart Tummers, Yong-Yeon Cho, Gian De Nicola, Sarah Mizielinska, Manolis Fanto. Karyoptosis mediates cell death and neurodegeneration upon proteotoxic stress. Nature Communications, 2026; 17 (1) DOI: 10.1038/s41467-026-73802-w
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