Gli scienziati scoprono come il cancro ovarico resiste alla chemioterapia con cisplatino e come invertire questo processo.

I ricercatori della Michigan State University hanno identificato il meccanismo con cui le cellule del cancro ovarico sviluppano resistenza alla chemioterapia e hanno scoperto una proteina che, se bloccata, può ripristinare l’efficacia del farmaco.

I risultati , pubblicati su Cell Reports , si concentrano sul cisplatino, un farmaco chemioterapico ampiamente utilizzato, scoperto per la prima volta alla MSU nel 1965 e tuttora considerato tra i trattamenti di riferimento per il cancro ovarico e altri tipi di tumore.

È noto da tempo che il cisplatino agisce danneggiando il DNA delle cellule tumorali, ma questo studio dimostra che altera anche i microtubuli , le strutture interne di cui le cellule hanno bisogno per sopravvivere.

“Abbiamo scoperto come le cellule tumorali si adattano alla chemioterapia modificando la loro struttura interna”, ha affermato Sachi Horibata, professore assistente presso il Programma di Medicina di Precisione e il Dipartimento di Farmacologia e Tossicologia del College of Human Medicine della MSU e uno dei principali ricercatori dello studio. “Questo permette loro di sopravvivere e, in definitiva, di resistere al trattamento.”

TPPP3 aiuta i tumori a resistere al trattamento

Al centro di questo processo si trova una proteina chiamata proteina 3 che promuove la polimerizzazione della tubulina, o TPPP3. I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali con livelli più elevati di TPPP3 erano in grado di stabilizzare meglio la loro struttura interna e di resistere agli effetti del cisplatino o del carboplatino, che cercano di distruggere tale struttura interna.

Al contrario, i pazienti con livelli più bassi di TPPP3 vivevano più a lungo e rispondevano meglio al trattamento. Nei modelli di laboratorio, la rimozione della proteina ha ripristinato in modo significativo la sensibilità delle cellule tumorali al cisplatino, suggerendo un nuovo approccio per superare la resistenza.

“La proteina TPPP3 agisce come uno scudo protettivo per le cellule tumorali”, ha affermato Horibata. “Rimuovendola, indeboliamo le difese cellulari e permettiamo alla chemioterapia di agire in modo più efficace.”

Una spinta personale dietro il lavoro

Questa scoperta contribuisce anche a spiegare perché ad alcuni pazienti viene detto che sono guariti dal cancro, salvo poi vedere la malattia ripresentarsi.

Dopo che a sua nonna fu diagnosticato un cancro alle ovaie, Horibata dedicò la sua vita a comprendere questo schema: perché i tumori inizialmente rispondono al trattamento ma poi si ripresentano in forma più aggressiva.

Questa ricerca dimostra i progressi compiuti nella sua impresa. Anziché limitarsi a riparare i danni al DNA, le cellule tumorali possono riprogrammare quello che gli scienziati chiamano il “codice della tubulina” : una serie di cambiamenti strutturali che contribuiscono a stabilizzare i microtubuli e a favorire la sopravvivenza in condizioni di stress.

Secondo i ricercatori, spostando l’attenzione dal DNA alla struttura fisica delle cellule tumorali, i risultati potrebbero aprire la strada al miglioramento dei trattamenti esistenti, anziché alla loro sostituzione.

Dai risultati di laboratorio alla strategia terapeutica.

I ricercatori stanno ora lavorando per tradurre questi risultati in nuove strategie di trattamento, tra cui lo sviluppo di farmaci che prendono di mira la proteina TPPP3 e la verifica della possibilità di utilizzare questa proteina come biomarcatore per identificare i pazienti a rischio di sviluppare resistenza.

Studi futuri esamineranno anche come questo meccanismo influisce sulle attuali combinazioni chemioterapiche e se svolge un ruolo in altri tipi di cancro.

“Si tratta di stare un passo avanti al cancro”, ha affermato Horibata. “Se gli scienziati riusciranno a capire come i tumori si adattano per sopravvivere al trattamento, potremo iniziare a bloccare questo processo, rendendo le terapie esistenti più efficaci, più durature e, in definitiva, più personalizzate per ogni paziente.”

I risultati potrebbero avere anche implicazioni più ampie. Poiché i microtubuli sono essenziali in molte cellule sane, questa ricerca potrebbe aiutare gli scienziati a comprendere meglio alcuni degli effetti collaterali più comuni della chemioterapia, tra cui danni ai nervi, perdita di capelli e perdita dell’udito.

Punti salienti

•Il cisplatino aumenta i tassi di crescita dei microtubuli e promuove la catastrofe

•La resistenza al cisplatino riprogramma il codice della tubulina per stabilizzare i microtubuli

•Il cisplatino contrasta la stabilizzazione dei microtubuli da parte del paclitaxel, portando alla resistenza

•TPPP3 agisce in sinergia con gli isotipi di tubulina e contribuisce alla resistenza

Riepilogo

Il cisplatino è un pilastro del trattamento del cancro, ma la tossicità e la resistenza ne limitano il potenziale. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA (RNA-seq), dimostriamo che le cellule del carcinoma ovarico subiscono ampi cambiamenti nel citoscheletro dei microtubuli che sono correlati alla resistenza. In linea con ciò, abbiamo scoperto che il cisplatino ha un impatto diretto sulla dinamica dei microtubuli in vitro e nelle cellule. Il paclitaxel contrasta l’effetto del cisplatino e aumenta la resistenza. Purificando la tubulina da cellule di carcinoma ovarico sensibili, resistenti e risensibilizzazione al cisplatino, dimostriamo che l’acquisizione di resistenza riprogramma il codice della tubulina, portando alla stabilizzazione dei microtubuli. Inoltre, la proteina 3 che promuove la polimerizzazione della tubulina (TPPP3) contribuisce alla resistenza. In vitro , la TPPP3 agisce in sinergia con gli isotipi di tubulina delle cellule resistenti per produrre la massima stabilizzazione dei microtubuli in risposta al cisplatino. L’analisi del database mostra che i pazienti con bassi livelli di TPPP3 hanno un esito terapeutico migliore. I nostri risultati indicano che la disregolazione di TPPP3 e dei microtubuli è implicata nella resistenza al cisplatino, indipendentemente dagli effetti mediati dal danno al DNA, e hanno rilevanza per l’eziologia delle neuropatie e dell’ototossicità associate al cisplatino.

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