Gli scienziati scoprono come le cellule del cancro al colon cambiano identità per diffondersi

Normalmente, GATA6 funge da “custode dell’identità” molecolare nelle cellule che rivestono l’intestino, aiutandole a mantenere le loro funzioni specializzate. Tuttavia, lo studio, pubblicato il 22 giugno su Cell Stem Cell , ha rilevato che i livelli di GATA6 sono molto più bassi nelle metastasi epatiche sia nei topi che nelle persone affette da cancro del colon-retto. I ricercatori hanno anche scoperto che una ridotta espressione di GATA6 è associata a una prognosi peggiore per i pazienti. Una volta che il cancro del colon-retto si diffonde oltre la sede originaria, il trattamento diventa molto più difficile e le metastasi rimangono la principale causa di morte per questa malattia.

Per anni, gli scienziati hanno cercato mutazioni genetiche che potessero innescare le metastasi epatiche, ma non sono emerse mutazioni determinanti. Il nuovo studio, invece, indica un meccanismo diverso.

“Abbiamo scoperto che la perdita di GATA6 agisce come un interruttore critico in grado di trasformare le cellule tumorali del tumore primario da non metastatiche a pro-metastatiche”, ha affermato il dottor Norihiro Goto, professore assistente di medicina presso la Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia del Weill Cornell, che ha co-diretto la ricerca. “I nostri risultati suggeriscono che i cambiamenti epigenetici potrebbero essere ancora più importanti nel promuovere le metastasi epatiche”.

A differenza delle mutazioni genetiche, che alterano la sequenza del DNA, i cambiamenti epigenetici influenzano quali geni sono attivi o inattivi e, di conseguenza, quali proteine ​​vengono prodotte dalle cellule. La dottoressa Saori Goto, docente di medicina presso la Weill Cornell University, è stata la prima autrice dello studio. Il dottor Omer H. Yilmaz, professore associato di biologia presso il Massachusetts Institute of Technology, ha inoltre collaborato alla ricerca.

I modelli organoidi rivelano come le cellule tumorali diventano metastatiche

Secondo il dottor Norihiro Goto, lo studio di campioni di tessuto prelevati da metastasi epatiche già consolidate fornisce solo una visione limitata del processo metastatico.

“Quando i ricercatori analizzano i campioni di pazienti affetti da metastasi epatiche, non riusciamo a cogliere i segnali importanti che si verificano nelle prime fasi del processo metastatico”, ha affermato il dottor Norihiro Goto.

Per comprendere meglio questi eventi iniziali, il team di ricerca ha sviluppato un modello di laboratorio utilizzando organoidi derivati ​​da metastasi epatiche. Questi aggregati tridimensionali in miniatura di cellule tumorali riproducono molte caratteristiche dei tumori reali. Gli scienziati hanno impiantato gli organoidi nel colon dei topi, dove hanno formato tumori progressivamente più aggressivi che in seguito si sono diffusi al fegato. Ripetendo questo processo più volte, il team ha potuto osservare come le cellule tumorali acquisiscono gradualmente la capacità di metastatizzare.

I loro esperimenti hanno rivelato che la perdita di GATA6 promuove la plasticità del lignaggio, ovvero la capacità delle cellule di modificare la propria identità e il proprio comportamento. In assenza di GATA6, le cellule del cancro del colon-retto attivavano programmi genetici alternativi e assumevano uno stato flessibile simile a quello fetale. Queste cellule trasformate erano più adatte a viaggiare attraverso il flusso sanguigno e a formare tumori in organi distanti.

Questo tipo di rimodellamento cellulare viene normalmente utilizzato dall’organismo durante la riparazione delle ferite e l’adattamento allo stress. Nel cancro, tuttavia, lo stesso processo può contribuire a promuovere la metastasi.

La perdita di GATA6 crea cellule predisposte alla metastasi epatica

Un segno di questa plasticità è stata la comparsa di cellule prive di LGR5, un marcatore comunemente presente nelle cellule staminali intestinali. Precedenti ricerche hanno dimostrato che le cellule LGR5-negative possono dare origine a metastasi epatiche.

Il nuovo studio ha dimostrato che l’inattivazione di GATA6 induce le cellule tumorali a passare da uno stato LGR5-positivo a uno stato LGR5-negativo. Queste cellule mostrano caratteristiche simili a quelle fetali e possiedono la capacità di diffondersi ad altri organi. Al contrario, il ripristino dell’attività di GATA6, o l’attivazione di vie metaboliche correlate, ha ridotto il potenziale metastatico delle cellule del cancro del colon-retto.

“Quando eliminiamo geneticamente GATA6, la frequenza e l’entità delle metastasi epatiche nei modelli murini aumentano significativamente, pur avendo scarso effetto sulla crescita del tumore primario”, ha affermato il dottor Norihiro Goto, membro anche del Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease e del Sandra and Edward Meyer Cancer Center, entrambi presso il Weill Cornell.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori suggeriscono che la metastasi potrebbe dipendere più da specifiche transizioni tra stati cellulari che dalla velocità di crescita o dalle dimensioni del tumore primario.

Potenziale biomarcatore e futuro bersaglio terapeutico

I risultati suggeriscono la possibilità che GATA6 possa fungere da biomarcatore per il rischio di metastasi. I tumori con bassi livelli di GATA6 potrebbero avere maggiori probabilità di contenere cellule capaci di passare a uno stato che favorisce le metastasi. Tali informazioni potrebbero aiutare i medici a identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di un monitoraggio più attento o di un trattamento più aggressivo.

Lo studio indica anche una potenziale strategia terapeutica incentrata sul mantenimento dell’identità cellulare o sulla prevenzione dell’ingresso delle cellule tumorali in stati altamente flessibili e pro-metastatici. Tuttavia, il dottor Norihiro Goto ha osservato che i ricercatori dovranno trovare il modo di colpire questi processi senza interferire con la normale riparazione dei tessuti, che si basa su programmi biologici simili.

Le ricerche future si concentreranno sull’identificazione di vulnerabilità specifiche delle cellule tumorali con deficit di GATA6, che potrebbero essere sfruttate da nuove terapie. Il team prevede inoltre di studiare come il microambiente tumorale, comprese le cellule immunitarie e i segnali specifici del fegato, influenzi queste transizioni cellulari in modelli preclinici.

“Oltre a trattare i tumori primari, dobbiamo trovare strategie per colpire il meccanismo delle metastasi epatiche”, ha affermato il dottor Norihiro Goto. “Il nostro studio rappresenta un passo avanti nello sviluppo di terapie in grado di bloccare la diffusione del cancro nelle fasi iniziali.”

Questa ricerca è stata parzialmente finanziata dalla Fondazione Astellas; dalla Società giapponese per la promozione della scienza (Research Abroad from Japan Society for the Promotion of Science); dai National Institutes of Health (sovvenzioni R00AG076987, 01CA254314, 5U01CA25055, R01CA258523, R01CA25723, R01DK133919, R01DK140310, R01CA299955 e 3OT2CA297570); dal Pew-Stewart Trust; dall’AFAR e dalla Glenn Foundation for Medical Research Breakthroughs in Gerontology; dalla Fondazione Kenneth Rainin; dalla Crohn’s & Colitis Foundation e dalla Mark Foundation for Cancer Research.

Saori Goto, Vikram Deshpande, Ömer H. Yilmaz, Norihiro Goto. Lineage plasticity driven by GATA6 loss fuels colorectal cancer metastasis. Cell Stem Cell, 2026; DOI: 10.1016/j.stem.2026.05.013