Molte persone notano un cambiamento tipico con l’avanzare dell’età: il girovita si allarga gradualmente, anche quando il peso corporeo complessivo non subisce variazioni significative.
Questo aumento del grasso addominale non è solo un problema estetico. L’eccesso di grasso addominale è stato collegato a un metabolismo più lento, a un invecchiamento precoce, al diabete di tipo 2, a malattie cardiache e ad altri problemi di salute cronici.
Gli scienziati sanno da tempo che la composizione corporea cambia con l’età, ma il motivo per cui il grasso tende ad accumularsi nella zona addominale è rimasto a lungo sconosciuto.
Ora, i ricercatori del City of Hope hanno identificato quello che potrebbe essere un fattore biologico chiave nell’accumulo di grasso addominale legato all’età. I loro risultati, pubblicati sulla rivista Science , indicano un nuovo tipo di cellula staminale che compare durante l’invecchiamento e che potrebbe contribuire alla produzione di nuove cellule adipose. Questa scoperta potrebbe in futuro portare a nuove strategie per ridurre il grasso addominale e promuovere un invecchiamento più sano.
“Con l’avanzare dell’età, spesso si perde massa muscolare e si accumula grasso corporeo, anche quando il peso rimane invariato”, ha affermato Qiong (Annabel) Wang, Ph.D., co-autrice dello studio e professoressa associata di endocrinologia molecolare e cellulare presso l’Arthur Riggs Diabetes & Metabolism Research Institute del City of Hope, un centro di eccellenza per la ricerca sul diabete. “Abbiamo scoperto che l’invecchiamento innesca la comparsa di un nuovo tipo di cellula staminale adulta e aumenta la produzione massiccia di nuove cellule adipose da parte dell’organismo, soprattutto nella zona addominale.”
Guardando oltre le cellule adipose ingrossate
Il team di ricerca ha collaborato con gli scienziati dell’UCLA e ha condotto una serie di esperimenti sui topi, successivamente confermati da studi su cellule umane.
La loro ricerca si è concentrata sul tessuto adiposo bianco (WAT), il principale tessuto di accumulo di grasso del corpo. Il tessuto adiposo bianco è responsabile dell’immagazzinamento dell’energia in eccesso e contribuisce in modo significativo all’aumento di peso e all’accumulo di grasso addominale.
Gli scienziati sanno da tempo che le cellule adipose esistenti possono ingrandirsi con l’avanzare dell’età. Tuttavia, i ricercatori sospettavano che un altro processo potesse contribuire all’aumento del girovita: la creazione di cellule adipose completamente nuove.
Se ciò fosse vero, significherebbe che il tessuto adiposo invecchiato potrebbe continuare a crescere non solo ingrandendo le cellule esistenti, ma anche aggiungendone costantemente di nuove.
Per verificare questa ipotesi, il team ha studiato le cellule progenitrici degli adipociti (APC), un tipo di cellula staminale presente nel tessuto adiposo. Queste cellule fungono da precursori che possono maturare in cellule adipose completamente sviluppate.
Le cellule staminali più vecchie producevano molto più grasso
I ricercatori hanno trapiantato cellule APC provenienti sia da topi giovani che da topi anziani in un gruppo separato di topi giovani.
I risultati sono stati sorprendenti. Le cellule APC prelevate da animali più anziani hanno generato un gran numero di nuove cellule adipose.
L’esperimento opposto ha prodotto un risultato molto diverso. Quando le cellule APC di topi giovani sono state trapiantate in topi più anziani, hanno generato un numero relativamente basso di nuove cellule adipose.
Ciò suggeriva che la capacità di produrre grasso in modo aggressivo fosse intrinseca alle APC più vecchie e non dipendesse dall’età dell’animale che le riceveva.
Per comprendere cosa stesse accadendo a livello molecolare, i ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, una tecnica che permette agli scienziati di esaminare l’attività genica nelle singole cellule.
L’analisi ha rivelato che le cellule APC erano relativamente inattive nei topi giovani. Nei topi di mezza età, tuttavia, queste cellule diventavano molto attive e iniziavano a produrre un gran numero di nuove cellule adipose.
“Mentre la capacità di crescita della maggior parte delle cellule staminali adulte diminuisce con l’età, per le cellule progenitrici addominali (APC) accade il contrario: l’invecchiamento libera il potere di queste cellule di evolversi e diffondersi”, ha affermato Adolfo Garcia-Ocana, Ph.D., titolare della cattedra Ruth B. & Robert K. Lanman in ricerca sulla regolazione genica e la scoperta di farmaci e direttore del Dipartimento di endocrinologia molecolare e cellulare presso il City of Hope. “Questa è la prima prova che la nostra pancia si espande con l’età a causa dell’elevata produzione di nuove cellule adipose da parte delle APC.”
Scoperta di una nuova cellula staminale legata all’età
Gli scienziati hanno scoperto che l’invecchiamento non si limita ad attivare le APC.
Con l’avanzare dell’età nei topi, alcune cellule APC si trasformano in una popolazione di cellule staminali di nuova identificazione, chiamate preadipociti differenziati, specifici per l’età (CP-A).
Queste cellule sono comparse specificamente durante l’invecchiamento e si sono dimostrate particolarmente efficaci nella produzione di nuove cellule adipose. La loro comparsa potrebbe contribuire a spiegare perché i topi anziani accumulavano più grasso con l’avanzare dell’età.
I ricercatori hanno quindi cercato i segnali biologici che controllano questo processo.
Hanno identificato un’importante via di segnalazione nota come recettore del fattore inibitore della leucemia (LIFR). Le vie di segnalazione sono sistemi di comunicazione che consentono alle cellule di ricevere istruzioni e coordinare il loro comportamento. In questo caso, il LIFR sembra svolgere un ruolo fondamentale nell’aiutare le cellule CP-A a moltiplicarsi e a svilupparsi in cellule adipose.
“Abbiamo scoperto che il processo di accumulo di grasso nell’organismo è guidato dal LIFR. Mentre i topi giovani non necessitano di questo segnale per produrre grasso, i topi più anziani sì”, ha spiegato Wang. “La nostra ricerca indica che il LIFR svolge un ruolo cruciale nell’attivare le CP-A, che a loro volta creano nuove cellule adipose e aumentano il grasso addominale nei topi più anziani.”
Cellule produttrici di grasso simili si trovano anche negli esseri umani
Per determinare se i risultati potessero essere applicati anche al di fuori dei topi, il team ha analizzato campioni di tessuto umano provenienti da persone di età diverse utilizzando lo stesso approccio di sequenziamento dell’RNA a singola cellula.
I ricercatori hanno identificato cellule che assomigliavano molto alle CP-A appena scoperte. Queste cellule sono state trovate in numero maggiore nei tessuti di individui di mezza età.
Le CP-A umane hanno inoltre dimostrato una forte capacità di generare nuove cellule adipose, suggerendo che un processo biologico simile possa verificarsi anche negli esseri umani.
“I nostri risultati evidenziano l’importanza di controllare la formazione di nuove cellule adipose per contrastare l’obesità legata all’età”, ha affermato Wang. “Comprendere il ruolo delle CP-A nei disturbi metabolici e come queste cellule si formano durante l’invecchiamento potrebbe portare a nuove soluzioni mediche per ridurre il grasso addominale e migliorare la salute e la longevità.”
Un potenziale nuovo obiettivo per la lotta all’obesità legata all’età.
Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, la scoperta offre agli scienziati un nuovo promettente bersaglio per le terapie future.
I ricercatori ora intendono monitorare le cellule CP-A negli studi sugli animali, indagare sul loro comportamento negli esseri umani ed esplorare metodi per bloccarle o eliminarle. Se efficaci, tali approcci potrebbero potenzialmente contribuire a prevenire l’accumulo di grasso addominale che comunemente accompagna l’invecchiamento.
I primi autori dello studio sono stati Guan Wang, Ph.D., ricercatore del City of Hope, e Gaoyan Li, Ph.D., ricercatore dell’UCLA.
Abstract strutturato
INTRODUZIONE
Il tessuto adiposo svolge un ruolo cruciale nella regolazione di diversi processi ormonali e metabolici e dimostra una notevole plasticità compositiva e fenotipica. Dalla mezza età alla prima età avanzata, gli adulti spesso sperimentano un notevole aumento della massa del tessuto adiposo viscerale. Si ritiene che l’obesità viscerale sia un importante fattore di rischio per diverse patologie metaboliche. L’accumulo di tessuto adiposo avviene attraverso due meccanismi principali: l’ipertrofia degli adipociti e l’adipogenesi. Tuttavia, i meccanismi attraverso i quali la prima età avanzata contribuisce all’accumulo di tessuto adiposo rimangono ancora poco chiari.MOTIVAZIONE
L’adipogenesi è il processo mediante il quale vengono generati nuovi adipociti attraverso la proliferazione e la differenziazione delle cellule progenitrici adipose (APC). Studi precedenti hanno suggerito che le APC mostrano una ridotta capacità di adipogenesi negli esseri umani o nei roditori anziani in un contesto di coltura bidimensionale (2D) in vitro. In questo lavoro, abbiamo utilizzato modelli murini di tracciamento del lignaggio in vivo, la profilazione 3D di trapianti di APC per monitorare l’adipogenesi delle APC fino alla mezza età e il sequenziamento dell’RNA a singola cellula per identificare i diversi tipi di APC generate durante questa fase della vita. Le valutazioni funzionali di queste APC specifiche per età forniscono informazioni su come l’adipogenesi contribuisca all’accumulo di tessuto adiposo viscerale durante la mezza età e l’invecchiamento precoce.RISULTATI
A 12 mesi di età, i topi maschi hanno aumentato il loro peso corporeo a causa di un incremento della massa del tessuto adiposo, soprattutto a livello viscerale. Al contrario, le femmine hanno mostrato solo un moderato aumento di peso. Il monitoraggio dell’adipogenesi in modelli murini di tracciamento del lignaggio ha rivelato che, a differenza del basso tasso di ricambio degli adipociti nei giovani adulti, oltre l’80% degli adipociti veniva generato ex novo nel tessuto adiposo viscerale di topi maschi di 12 mesi alimentati con una dieta standard. Insieme a questa massiccia adipogenesi, i topi di mezza età hanno sviluppato ipotrofia degli adipociti, adiposità viscerale, ridotto dispendio energetico e insulino-resistenza. La profilazione 3D dei trapianti di APC ha mostrato quantitativamente che le APC nei topi di mezza età avevano un tasso adipogenico molto più elevato rispetto a quelle nei topi giovani, indicando che queste APC acquisiscono in modo cellulo-autonomo un maggiore potenziale adipogenico. Il sequenziamento dell’RNA a singola cellula delle APC ha poi identificato una nuova popolazione di preadipociti differenziati, arricchita in base all’età (CP-A), sia nei topi che nell’uomo. Le CP-A hanno mostrato elevate capacità di proliferazione e differenziazione, sia in vitro che in vivo. Il numero di CP-A nel tessuto adiposo viscerale aumentava quando i topi avevano 9 mesi, raggiungeva il picco a 12 mesi e poi diminuiva bruscamente a 18 mesi. Il recettore del fattore inibitore della leucemia (LIFR) è stato identificato come marcatore funzionale delle CP-A. L’inibizione farmacologica e le manipolazioni genetiche hanno indicato che il LIFR è indispensabile per l’adipogenesi delle CP-A. L’inibizione del LIFR non ha influenzato l’adipogenesi delle APC giovani, indicando che la segnalazione del LIFR è specificamente richiesta per le CP-A. Infine, il trattamento cronico con un inibitore del LIFR durante la fase iniziale dell’invecchiamento ha impedito l’espansione del grasso viscerale nei topi.CONCLUSIONE
Integrando il tracciamento del lignaggio in vivo, la profilazione 3D dei trapianti e il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, il nostro lavoro rivela che l’adipogenesi delle APC contribuisce notevolmente all’espansione del tessuto adiposo viscerale durante la mezza età. La scoperta della CP-A come popolazione di APC specifica per l’età, insieme alla validazione della sua elevata capacità adipogenica sia in vitro che in vivo, e l’identificazione della segnalazione LIFR come meccanismo adipogenico specifico della CP-A, migliorano la nostra comprensione del processo di invecchiamento precoce nel tessuto adiposo. Un risultato chiave del nostro lavoro è che, nonostante il basso tasso di ricambio degli adipociti nei giovani adulti, l’adipogenesi si attiva durante la mezza età. L’aumento della capacità adipogenica nelle APC distingue queste cellule dalla maggior parte delle altre cellule staminali adulte, che in genere mostrano una ridotta capacità di proliferare e differenziarsi con l’età. Inoltre, poiché l’aumento dell’adipogenesi e la comparsa della popolazione CP-A avvengono principalmente nel tessuto adiposo viscerale maschile e solo durante la mezza età e la prima fase dell’invecchiamento, questi eventi sono specifici per sede, stadio e sesso. I nostri risultati offrono una comprensione fondamentale della fisiopatologia dei disturbi metabolici legati all’età, che potrebbe avere implicazioni cruciali per la prevenzione e il trattamento delle malattie legate all’età, promuovendo così un invecchiamento sano.
Materials provided by City of Hope. Note: Content may be edited for style and length.
Guan Wang, Gaoyan Li, Anying Song, Yutian Zhao, Jiayu Yu, Yifan Wang, Wenting Dai, Martha Salas, Hanjun Qin, Leonard Medrano, Joan Dow, Aimin Li, Brian Armstrong, Patrick T. Fueger, Hua Yu, Yi Zhu, Mengle Shao, Xiwei Wu, Lei Jiang, Judith Campisi, Xia Yang, Qiong A. Wang. Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis. Science, 2025; 388 (6745) DOI: 10.1126/science.adj0430
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