Gli scienziati scoprono l’orologio biologico principale che controlla la crescita e lo sviluppo.

Se il sistema di regolazione temporale dello sviluppo non funziona correttamente, un organismo potrebbe non progredire mai attraverso le fasi necessarie per raggiungere l’età adulta.

I ricercatori del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) hanno identificato quello che sembra essere un orologio biologico centrale dello sviluppo nel minuscolo verme C. elegans . La scoperta rivela come le cellule mantengano la crescita e lo sviluppo nei tempi previsti coordinando una serie di picchi di attività genica accuratamente sincronizzati.

Gli scienziati identificano un orologio biologico principale dello sviluppo.

Diversi anni fa, il professor Christopher Hammell del CSHL e i suoi colleghi hanno scoperto che lo sviluppo del C. elegans è guidato da impulsi di espressione genica. Queste esplosioni di attività genetica si verificano in sequenza e contribuiscono a guidare l’organismo attraverso ogni fase della crescita.

Ciò che rimaneva poco chiaro era come quegli impulsi fossero temporizzati con tanta precisione.

Il team ha scoperto che due proteine, MYRF-1 e LIN-42, formano un circuito di feedback che funge da orologio biologico centrale per lo sviluppo del genoma del verme. Insieme, determinano quando inizia ogni impulso di espressione genica e quanto dura. Secondo i ricercatori, questo è il primo esempio di orologio biologico non ripetitivo di questo tipo.

“Questo è l’orologio biologico centrale di tutte le cellule del verme”, spiega Hammell. “È responsabile del coordinamento di una serie finita di impulsi sequenziali di espressione genica che devono verificarsi una sola volta e in un ordine preciso per un corretto sviluppo. È come un cricchetto. Attiva e disattiva i geni più volte durante lo sviluppo, ma in definitiva, si muove in una sola direzione.”

Come MYRF-1 e LIN-42 controllano la crescita

Per svelare il meccanismo dell’orologio, i ricercatori hanno combinato esperimenti tradizionali di biologia molecolare con il sequenziamento del DNA, il sequenziamento delle proteine ​​e lo strumento di intelligenza artificiale AlphaFold.

Le loro scoperte hanno rivelato che MYRF-1 svolge diversi ruoli cruciali durante lo sviluppo. Questa proteina agisce come il fattore scatenante che avvia ogni fase dello sviluppo ed è inoltre necessaria per il punto di controllo che ne segna il completamento.

Una volta che si innesca un’intensa attività genica, MYRF-1 attiva LIN-42. LIN-42 contribuisce quindi a regolare l’intensità e la durata dell’impulso genetico. Insieme, le due proteine ​​assicurano che lo sviluppo proceda nell’ordine corretto e al ritmo adeguato.

Quando i ricercatori hanno bloccato MYRF-1, l’intero programma di sviluppo si è interrotto.

“Non abbiamo mai visto niente di simile prima d’ora”, afferma Hammell. “MYRF-1 fa parte di questo orologio regolatore principale per tutte le cellule, ma agisce anche come produttore di chiavi e come chiave maestra per ogni fase della crescita. Senza la chiave giusta per ogni fase, lo sviluppo si blocca e non può progredire.”

Alla scoperta di come gli orologi cellulari rimangono sincronizzati

Il team di ricerca comprende anche Leemor Joshua-Tor, direttore della ricerca presso il CSHL. Il loro prossimo obiettivo è comprendere meglio come MYRF-1 e LIN-42 interagiscono fisicamente e come questi orologi dello sviluppo funzionano nelle diverse cellule.

Una delle domande più interessanti è se i singoli orologi cellulari comunichino tra loro durante lo sviluppo.

“Il circuito MYRF-1/LIN-42 è attivo in tutte le cellule”, afferma Hammell. “E ognuno di questi orologi cellulari indipendenti sembra essere sincronizzato quando si osserva il normale sviluppo. Ma comunicano tra loro? Non ci eravamo mai soffermati a fondo su questa domanda prima d’ora.”

Potenziali implicazioni per i disturbi dello sviluppo

Comprendere come funzionano e rimangono sincronizzati gli orologi dello sviluppo potrebbe fornire importanti informazioni sulla crescita cellulare, la differenziazione e la progressione di tessuti e organi.

In futuro, questa ricerca potrebbe anche aiutare gli scienziati a comprendere meglio i disturbi dello sviluppo e alcune malattie genetiche. Rivelando come i sistemi interni di regolazione temporale del corpo mantengano la crescita in modo fluido, i risultati potrebbero in definitiva indicare nuove modalità per affrontare le condizioni in cui il normale sviluppo viene interrotto.

Come un treno che finalmente riceve il segnale di partenza, l’orologio MYRF-1/LIN-42, recentemente scoperto, sembra contribuire a garantire che lo sviluppo proceda senza intoppi, una tappa alla volta.

Abstract

Lo sviluppo coordinato richiede che la crescita e le transizioni del destino cellulare avvengano in un ordine temporale definito nei diversi tessuti; tuttavia, non è ancora chiaro come gli organismi multicellulari generino e sincronizzino le informazioni relative alla tempistica dello sviluppo. In Caenorhabditis elegans , le transizioni del destino cellulare specifiche per ogni stadio sono guidate dalla trascrizione pulsatile dei microRNA, inclusi i membri delle famiglie lin-4 e let-7 , ma il meccanismo che produce questi ritmi è rimasto sconosciuto. In questo studio, identifichiamo un timer dello sviluppo composto dal fattore di trascrizione MYRF-1 e dal repressore LIN-42, simile a PERIOD, che opera in modo sincrono in tutti i tessuti somatici. MYRF-1 si lega a elementi regolatori conservati a monte dei geni dei microRNA eterocronici e induce impulsi trascrizionali una volta per stadio, sincronizzati in fase nei diversi tessuti, attivando simultaneamente l’espressione di lin-42 . La proteina LIN-42, di recente sintesi, si associa direttamente a MYRF-1, limitandone la permanenza nel nucleo e l’attività trascrizionale, e di conseguenza vincolando l’ampiezza e la durata di ciascun impulso. Oltre a regolare l’espressione genica specifica per stadio, dimostriamo che l’attività di MYRF-1 è necessaria anche per attivare un checkpoint dello sviluppo essenziale per la crescita e la muta. Nel complesso, questi risultati definiscono un circuito di feedback trascrizionale-traduzionale reciproco che genera informazioni temporali sullo sviluppo a livello dell’intero organismo, collegando i programmi di differenziazione tessuto-specifica alla crescita coordinata dell’organismo attraverso un timer molecolare condiviso.

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