Con l’avanzare dell’età, le cellule accumulano progressivamente nuove mutazioni genetiche. Uno studio del Boston Children’s Hospital, pubblicato sulla rivista Cell , ha svelato un aspetto inaspettato di questo processo. I ricercatori hanno scoperto che le microglia, le cellule immunitarie presenti nel cervello, accumulano mutazioni in specifici geni che favoriscono lo sviluppo del cancro. Tuttavia, anziché causare il cancro, queste mutazioni potrebbero contribuire allo sviluppo della malattia di Alzheimer.
La ricerca è stata condotta da Christopher Walsh, MD, PhD, capo della Divisione di Genetica e Genomica del Boston Children’s Hospital e ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute. Tra i collaboratori figurano Alice Eunjung Lee, PhD, e August Yue Huang, PhD, anch’essi della Divisione di Genetica e Genomica. Tutti e tre sono professori presso la Harvard Medical School e membri associati del Broad Institute del MIT e di Harvard.
Il team di ricerca afferma che i risultati potrebbero indicare nuove strade per diagnosticare e curare il morbo di Alzheimer.
“Abbiamo scoperto che, in una certa misura, il morbo di Alzheimer è un po’ come il cancro, causato dalle stesse mutazioni che guidano i tumori del sangue come il linfoma e la leucemia”, ha affermato Walsh. “Questo è utile perché abbiamo molti farmaci per combattere il cancro e alcuni di essi potrebbero essere terapeuticamente utili per il morbo di Alzheimer.”
Mutazioni genetiche associate al cancro individuate nei cervelli di pazienti affetti da Alzheimer.
Per condurre l’indagine, i ricercatori hanno analizzato 149 geni responsabili dello sviluppo del cancro in campioni di tessuto cerebrale prelevati da 190 persone affette da malattia di Alzheimer e li hanno confrontati con campioni provenienti da 121 cervelli sani.
I campioni di tessuto affetto da Alzheimer contenevano un numero maggiore di mutazioni a singola base del DNA rispetto al tessuto sano. Molte di queste alterazioni si ripetevano negli stessi cinque geni responsabili dello sviluppo del cancro, suggerendo che le cellule microgliali stessero accumulando mutazioni in uno specifico insieme di geni.
Le microglia fungono da “squadra di pulizia” del cervello. Queste cellule rimuovono i detriti e contribuiscono a eliminare le cellule infette, danneggiate o morenti. Gli scienziati hanno a lungo creduto che le microglia rimanessero confinate al cervello e non attraversassero la barriera emato-encefalica, a differenza di molte altre cellule immunitarie che circolano nel flusso sanguigno.
Un legame inatteso tra le cellule del sangue e il cervello
Le mutazioni identificate nelle cellule della microglia sono comunemente associate ai tumori del sangue. Questa osservazione ha spinto i ricercatori a cercare le stesse mutazioni in campioni di sangue prelevati da persone affette dal morbo di Alzheimer.
Non si aspettavano di trovarli.
Al contrario, le cellule del sangue degli stessi pazienti affetti da Alzheimer presentavano le stesse mutazioni associate al cancro.
“Si è trattato di una scoperta davvero inaspettata, che suggerisce un meccanismo completamente nuovo per la patogenesi della malattia di Alzheimer”, ha affermato Huang. “I risultati indicano che le cellule immunitarie del sangue con mutazioni cancerogene probabilmente penetrano nel cervello e contribuiscono alla malattia.”
Come le cellule immunitarie mutate potrebbero alimentare l’Alzheimer
I ricercatori ipotizzano che l’invecchiamento o un trauma possano indebolire la barriera emato-encefalica, consentendo alle cellule immunitarie presenti nel flusso sanguigno di entrare nel cervello. Una volta lì, queste cellule potrebbero trasformarsi in cellule simili alla microglia.
Allo stesso tempo, gli accumuli proteici che si formano nel cervello inducono le cellule microgliali a moltiplicarsi e a reagire. Le cellule che possiedono un vantaggio biologico hanno maggiori probabilità di proliferare, incluse le cellule simili alle microglia che presentano mutazioni correlate al cancro.
Secondo i ricercatori, queste cellule mutate potrebbero creare un ambiente più infiammatorio e dannoso rispetto alle microglia sane. Di conseguenza, i neuroni circostanti potrebbero essere danneggiati e morire, contribuendo alla progressione della malattia di Alzheimer.
Potenziali nuovi test e trattamenti per l’Alzheimer
Questa scoperta potrebbe in futuro portare a nuovi approcci per individuare il rischio di sviluppare l’Alzheimer.
“Dato che è difficile accedere al tessuto cerebrale di un paziente vivente, si potrebbero sviluppare test genetici basati su campioni di sangue per verificare se una persona è portatrice di queste mutazioni e ha un rischio maggiore di sviluppare il morbo di Alzheimer”, ha affermato Lee.
In uno studio di follow-up pubblicato come preprint su bioRxiv, Huang e Lee hanno trovato ulteriori prove a sostegno di tale connessione. La loro analisi ha dimostrato che le mutazioni genetiche responsabili dello sviluppo del cancro, rilevate in campioni di sangue, aumentavano il rischio di malattia di Alzheimer indipendentemente da APOE4, un fattore di rischio genetico ben noto per la malattia.
Riepilogo
La malattia di Alzheimer (AD) è una condizione neurodegenerativa caratterizzata da neuroinfiammazione mediata dalla microglia. Il sequenziamento profondo (>1.000×) di 311 campioni cerebrali ha rivelato un arricchimento di varianti somatiche a singolo nucleotide (sSNV) nei geni driver del cancro nei cervelli affetti da AD, in particolare nei geni associati all’emopoiesi clonale (CH). Queste sSNV erano associate all’espansione clonale ed erano presenti sia nei macrofagi cerebrali simil-microgliali (MLBM) in diverse regioni cerebrali, sia nel sangue prelevato dagli stessi pazienti, suggerendo una probabile origine ematopoietica. I dati di sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo di 62 cervelli aggiuntivi di pazienti affetti da AD e di controllo hanno rivelato un aumento delle varianti somatiche del numero di copie (sCNV) associate alla CH nei MLBM di pazienti affetti da AD, mentre le analisi multi-omiche a singola cellula hanno dimostrato che i MLBM portatori di sSNV e sCNV presentavano firme trascrizionali infiammatorie e proliferative caratteristiche della microglia associata alla malattia. Queste firme sono state riprodotte in cellule simili alla microglia derivate da cellule staminali pluripotenti indotte con Varianti di TET2 , ASXL1 e DNMT3A . Questi risultati suggeriscono che le varianti somatiche clonali driver nei MLBM sono arricchite nell’AD, potenzialmente promuovendo neuroinfiammazione e neurodegenerazione.Abstract grafico
Materiale fornito dal Boston Children’s Hospital . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
August Yue Huang, Zinan Zhou, Maya Talukdar, Liz Enyenihi, Michael B. Miller, Brian Chhouk, Ila Rosen, Mengyue Zheng, Minye Zhou, Averill Yang, Edward Stronge, Madel Durens, Minh Nguyen, Jaejoon Choi, Boxun Zhao, Sattar Khoshkhoo, Junho Kim, Rebecca Andersen, Zheming An, Yuchen Cheng, Javier Ganz, Levan Mekerishvili, Kyle J. Travaglini, Mariano I. Gabitto, Rebecca D. Hodge, Eitan S. Kaplan, Julia A. Belk, Dan Landau, Ed S. Lein, Philip L. De Jager, David A. Bennett, Samuele G. Marro, Eirini P. Papapetrou, Eunjung Alice Lee, Christopher A. Walsh. Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states. Cell, 2026; 189 (12): 3719 DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.040
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