I globuli rossi umani si formano senza un “hub” centrale stravolgendo la nostra comprensione della fisiologia.

Alla Northwestern Medicine hanno scoperto che uno dei processi biologici fondamentali del corpo umano, ovvero la produzione dei globuli rossi, funziona in modo diverso negli esseri umani rispetto a quanto si pensasse in precedenza. Secondo un nuovo studio pubblicato su Nature Genetics I risultati ribaltano decenni di ipotesi basate in gran parte su ricerche condotte su animali, ha affermato l’autore senior dello studio, Peng Ji, MD, Ph.D., professore di patologia titolare della cattedra Marie A. Fleming.

Nello studio, Ji e i suoi collaboratori hanno utilizzato strumenti avanzati di mappatura spaziale per osservare direttamente ambienti microscopici, noti come isole eritroblastiche (EBI), all’interno di tessuti intatti. È noto da tempo che le EBI agiscono come “vivai” in cui maturano i globuli rossi. Ma fino ad ora, gli scienziati non avevano un’immagine chiara di come appaiono queste strutture negli esseri umani.

“Per decenni, la nostra comprensione di queste strutture è derivata quasi esclusivamente da studi sui topi”, ha affermato Ji, che è anche vicepresidente per la ricerca presso il Dipartimento di Patologia. “La maggior parte degli esperimenti si basava sull’isolamento delle cellule e sul loro studio in sistemi bidimensionali e piatti, che ne alterano l’organizzazione nativa.”

Per superare tali limitazioni, il team ha utilizzato la trascrittomica spaziale , una tecnologia che mappa l’attività genica all’interno dell’intero tessuto. Ciò ha permesso loro di preservare la struttura naturale degli EBI confrontando direttamente campioni di topo e umani.

I gruppi umani infrangono il modello murino

Hanno scoperto che nei topi il modello convenzionale è ancora valido: le EBI si formano attorno a un macrofago (un tipo di globulo bianco specializzato) contrassegnato dalla proteina C1q, che si trova al centro degli ammassi di globuli rossi in via di sviluppo e contribuisce a ripulire i detriti cellulari.

Negli esseri umani, tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che non esiste un centro organizzatore. Al contrario, i globuli rossi formano aggregati in modo indipendente, rimanendo uniti tra loro tramite una molecola chiamata ICAM4.

Un cambiamento con implicazioni cliniche

“La scoperta più sorprendente è che la struttura di queste nicchie è specie-specifica”, ha affermato Ji. “Negli esseri umani, le cellule eritroidi si raggruppano spontaneamente senza bisogno di un macrofago centrale. Questo ribalta un’ipotesi di lunga data secondo cui la formazione del sangue umano rispecchia ciò che osserviamo nei topi.”

La scoperta rappresenta un cambiamento fondamentale nella comprensione di come il corpo produce il suo tipo di cellula più abbondante. “Si tratta essenzialmente di un cambio di paradigma”, ha affermato Ji. “Gran parte della ricerca biomedica si basa su modelli murini. Se la biologia sottostante è diversa, ciò influisce sul modo in cui interpretiamo i meccanismi delle malattie e sviluppiamo terapie.”

Quando i ricercatori hanno esaminato campioni di midollo osseo di pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche (MDS), una malattia del sangue che spesso si manifesta con anemia, hanno scoperto che questi gruppi di cellule umane erano alterati, ma potevano essere parzialmente ripristinati con un trattamento.

Ciò suggerisce che la struttura delle EBI potrebbe influenzare la progressione della malattia e la guarigione.

“Se basiamo le terapie su un modello che non si applica pienamente alla biologia umana, questo è un problema”, ha affermato Ji, membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University. “Questo ci fornisce un quadro di riferimento più accurato per lo studio delle malattie del sangue nell’uomo.”

Nuove domande sulla pulizia cellulare

I risultati sollevano anche nuovi interrogativi su come il corpo umano compensi l’assenza di un macrofago centrale. Nei topi, i macrofagi svolgono un ruolo fondamentale nella rimozione dei nuclei espulsi durante la maturazione dei globuli rossi. La ricerca futura si concentrerà su questi quesiti, ha affermato Ji.

“Una questione fondamentale è come gli esseri umani gestiscono il processo di bonifica”, ha affermato Ji. “Dobbiamo stabilire se altri tipi di cellule spazzine o meccanismi alternativi intervengono per rimuovere quel materiale.”

Lo studio sottolinea un tema sempre più rilevante nella ricerca biomedica: i risultati ottenuti sui modelli animali non sempre si traducono direttamente nell’uomo, ha affermato Ji.

“Il nostro obiettivo è quello di evolvere verso modelli e terapie che rispecchino fedelmente il funzionamento dei sistemi umani”, ha affermato Ji.

Abstract

Le cellule eritroidi necessitano di microambienti specializzati chiamati isole eritroblastiche (EBI), nicchie composte da un macrofago centrale circondato da precursori eritroidi in via di sviluppo, per completare la loro maturazione. La comprensione della composizione e della funzione delle EBI è stata limitata da modelli in vitro bidimensionali e dalla composizione non chiara delle EBI nei tessuti ematopoietici umani. Utilizzando la mappatura trascrittomica spaziale nei tessuti ematopoietici di topo e umani durante lo sviluppo e in condizioni di stress, dimostriamo che l’architettura delle EBI è inaspettatamente specie-specifica. Nei topi, i macrofagi che esprimono C1q fungono da segno distintivo dei macrofagi centrali delle EBI e mediano la rimozione dei nuclei eritroidi espulsi. Negli esseri umani, tuttavia, le EBI sono caratterizzate da cluster eritroidi indipendenti dai macrofagi nel fegato fetale e nel midollo osseo, la cui integrità dipende in modo critico dalla molecola di adesione ICAM4. Questi cluster eritroidi umani vengono alterati nelle malattie mieloidi, ma possono essere ripristinati con la terapia. Questi risultati ridefiniscono i modelli convenzionali della biologia della nicchia eritroide e stabiliscono un quadro di riferimento per comprendere le dinamiche di nicchia tra le diverse specie.

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