I polmoni bilanciano difesa e danno modulando le risposte alle minacce più profonde

Gli organi di barriera che formano confini tra il corpo e l’ambiente esterno, come polmoni, pelle e intestino, devono affrontare un difficile equilibrio. Devono rispondere rapidamente a minacce come le infezioni, ma devono anche evitare di innescare infiammazioni inutili che possono danneggiare i tessuti. Un nuovo studio condotto da Pulin Li, membro del Whitehead Institute, e da Diep Nguyen, studente di dottorato nel suo laboratorio, rivela uno dei modi in cui i polmoni riescono a gestire questo compromesso.

, pubblicata sulla rivista Cell Systems La ricerca , ha scoperto che la sensibilità immunitaria non è distribuita uniformemente nei polmoni. Si organizza invece a strati: le cellule sulla superficie esterna reagiscono con cautela, mentre le cellule più in profondità nel tessuto sono più propense a lanciare l’allarme quando si verifica una minaccia.

“La questione centrale era come i tessuti bilanciano i benefici e gli effetti dannosi dell’attivazione immunitaria quando si trovano ad affrontare diversi livelli di pericolo o stress”, afferma Li, che è anche professore di biologia al MIT. “Un’attivazione immunitaria insufficiente lascia il tessuto indifeso, ma un’attivazione eccessiva può causare infiammazione e danni.”

Il team si è concentrato sui polmoni, dove le cellule epiteliali rivestono le vie aeree e gli alveoli, formando una barriera fisica tra il corpo e il mondo esterno. Queste cellule si trovano nel punto di primo contatto con virus, microbi, allergeni e altre particelle inalate. Per questo motivo, sono spesso considerate le prime linee di difesa.

But the new study suggests that the lung’s outermost defenders are deliberately cautious.

Using mouse models of influenza infection and imaging methods that allowed them to measure infection and immune responses in individual cells, the researchers found that epithelial cells were the least likely to respond to infection by producing interferons, signaling proteins that help alert the immune system. Cells deeper in the tissue, especially endothelial cells that line blood vessels, were much more likely to respond.

This arrangement suggests that the lung uses location as a clue to the seriousness of a threat. A stimulus that remains at the surface may not require a large immune response. But when infection breaches the epithelial barrier and reaches deeper tissue, the lung treats that as a more dangerous threat and activates a stronger defense.

“Una minaccia meno grave richiede solo un livello inferiore di risposta immunitaria”, afferma Nguyen. “Man mano che una minaccia penetra più in profondità nei tessuti, i tipi di cellule interne possono codificare quell’informazione e segnalare che la minaccia ha invaso ulteriormente l’organismo.”

I ricercatori hanno ricondotto queste differenze di sensibilità, in parte, a proteine ​​di riconoscimento immunitario chiamate recettori di riconoscimento dei pattern. Questi recettori rilevano i segni molecolari di infezione o danno. Un recettore, RIG-I, aiuta le cellule a riconoscere l’RNA virale. Le cellule epiteliali presentavano livelli relativamente bassi di RIG-I e dei sensori correlati, mentre le cellule stromali più profonde ne presentavano livelli più elevati.

Questa minore sensibilità sembra proteggere il polmone da danni inutili. Quando i ricercatori hanno aumentato i livelli di RIG-I nelle cellule epiteliali polmonari dei topi, gli animali hanno sviluppato una risposta immunitaria più forte a uno stimolo infiammatorio non infettivo. Tuttavia, questa risposta accentuata ha causato maggiori danni ai tessuti e ha interferito con i processi di riparazione.

Questa scoperta contribuisce a spiegare perché le cellule superficiali dei polmoni potrebbero essere programmate per non reagire in modo eccessivo. I polmoni sono costantemente esposti a irritanti innocui o di bassa intensità. Se le cellule epiteliali reagissero troppo prontamente, potrebbero trasformare disturbi minori in falsi allarmi dannosi.

I ricercatori hanno inoltre trovato prove che schemi simili potrebbero esistere in altri organi di barriera, tra cui l’intestino e la trachea. Ciò solleva la possibilità che la rilevazione immunitaria spazialmente stratificata sia una strategia più ampia per proteggere gli organi che si affacciano sul mondo esterno.

“Uno degli effetti di questo lavoro è che ci aiuta ad affrontare una vecchia questione da una nuova prospettiva: come fanno i tessuti a bilanciare la protezione con il danno tissutale?”, afferma Nguyen. “Possiamo iniziare a comprenderlo esaminando i componenti fondamentali del tessuto e il modo in cui interagiscono tra loro.”

Li afferma che il lavoro riflette anche il valore dello studio dei tessuti come comunità di cellule piuttosto che come insiemi di cellule che rispondono in modo identico.

“Per comprendere la fisiologia, bisogna adottare un approccio multicellulare”, afferma. “Considerare i tessuti come comunità di cellule può rivelare nuove informazioni sul loro funzionamento.”

Gli organi di barriera si affidano a un insieme limitato di recettori di riconoscimento di pattern (PRR) per rilevare diverse sfide immunogeniche. Non è ancora chiaro come questi organi valutino le minacce e regolino le risposte immunitarie per bilanciare la protezione dell’ospite con i danni collaterali. In questo studio, caratterizzando la probabilità di rilevare l’infezione influenzale in diversi tipi cellulari del polmone mediante imaging a singola molecola e trascrittomica spaziale, abbiamo scoperto probabilità di rilevamento della minaccia specifiche per tipo cellulare: più basse nell’epitelio e più alte nello stroma. Tali probabilità differenziali emergono dall’espressione spazialmente graduata dei PRR che rilevano gli acidi nucleici nei compartimenti del tessuto polmonare, una strategia ampiamente adottata dagli organi di barriera. L’aumento selettivo del livello del gene I inducibile dall’acido retinoico (RIG-I) nell’epitelio polmonare in vivo aggrava il danno tissutale in seguito a una sfida non infettiva, rivelando l’importanza di attenuare la sensibilità dell’epitelio di barriera. Nel loro insieme, questi risultati evidenziano una strategia spazialmente stratificata per tollerare le minacce limitate all’epitelio e al contempo consentire risposte immunitarie progressivamente più potenti man mano che le minacce invadono i tessuti più in profondità.

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