I ricercatori dell’UCLA hanno individuato un punto debole nascosto in alcuni dei tumori più aggressivi e difficili da trattare, alimentando la speranza di un nuovo approccio per combattere le neoplasie che hanno resistito alle terapie per decenni.
I tumori neuroendocrini a piccole cellule possono svilupparsi nei polmoni, nella prostata e nelle ovaie. Questi tumori a crescita rapida tendono a diffondersi precocemente e rimangono tra i tumori più difficili da trattare con successo.
Una caratteristica fondamentale di questi tumori è la perdita di un gene chiamato RB. In condizioni normali, RB contribuisce a tenere sotto controllo la crescita cellulare. Quando il gene è assente, le cellule tumorali si moltiplicano rapidamente e diventano resistenti a molte terapie mirate.
Ora, un nuovo studio pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences suggerisce che la perdita di RB crea anche una vulnerabilità inaspettata che, secondo i ricercatori, potrebbe diventare un potente bersaglio terapeutico.
Una dipendenza nascosta nei tumori mortali
Il team dell’UCLA ha scoperto che le cellule tumorali prive di RB diventano fortemente dipendenti da una proteina chiamata E2F3 per sopravvivere. In esperimenti di laboratorio, il blocco di E2F3 ha impedito la crescita del tumore attraverso un processo noto come “letalità sintetica“.
In parole semplici, le cellule tumorali possono sopravvivere senza RB, ma non possono sopravvivere quando vengono a mancare sia RB che E2F3. La rimozione di E2F3 insieme alla mancanza di RB rivela una debolezza critica che, secondo i ricercatori, potrebbe essere sfruttata in future terapie.
“Scoprire una vulnerabilità come questa apre la strada alla riflessione su strategie terapeutiche completamente nuove”, ha affermato l’autore senior dello studio, il dottor Owen N. Witte, titolare della Cattedra Presidenziale di Immunologia dello Sviluppo presso il Dipartimento di Microbiologia, Immunologia e Genetica Molecolare e membro dell’UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. “Questo è particolarmente importante perché non ci sono stati cambiamenti sostanziali nel modo in cui trattiamo questi tumori da decenni. Quando ho incontrato per la prima volta questi tumori da studente di medicina più di 50 anni fa, le statistiche di sopravvivenza erano sostanzialmente le stesse di oggi.”
Sviluppare modelli migliori per lo studio del carcinoma a piccole cellule
I progressi nella lotta contro i tumori neuroendocrini a piccole cellule, in particolare quelli che si sviluppano nella prostata, sono stati rallentati dalla mancanza di modelli di laboratorio realistici. Senza di essi, gli scienziati hanno faticato a identificare i geni da cui dipendono questi tumori e a scoprirne i punti deboli biologici.
Per superare questa difficoltà, i ricercatori dell’UCLA hanno modificato geneticamente cellule prostatiche umane normali introducendo cinque importanti alterazioni genetiche cancerogene, tra cui la perdita di RB e TP53. Le cellule sono state coltivate in organoidi e successivamente utilizzate per indurre tumori nei topi, creando modelli che riproducono fedelmente il carcinoma prostatico a piccole cellule umano.
Questo lavoro si basa su oltre un decennio di ricerca condotta dal laboratorio di Witte per sviluppare modelli specializzati di carcinoma neuroendocrino a piccole cellule della prostata.
Gli screening CRISPR rivelano una debolezza comune
Utilizzando questi modelli, il team ha eseguito screening CRISPR su scala genomica, esaminando migliaia di geni per determinare quali fossero essenziali per la sopravvivenza delle cellule tumorali.
I ricercatori hanno identificato quasi 1.400 geni che svolgono un ruolo importante nel mantenere in vita le cellule tumorali. Tra le scoperte più significative, spicca la forte dipendenza da E2F3 riscontrata nei carcinomi a piccole cellule di diversi organi.
Quando gli scienziati hanno ridotto i livelli di E2F3 nelle cellule tumorali con deficit di RB, i tumori hanno smesso di dividersi, non sono più stati in grado di formare aggregati e, in alcuni casi, sono morti completamente.
“Non è che i due geni svolgano la stessa funzione”, ha affermato Witte, che è anche direttore emerito fondatore dell’UCLA Broad Stem Cell Research Center e co-direttore del Parker Institute of Cancer Immunotherapy Center presso l’UCLA. “Ma la combinazione delle loro funzioni diventa essenziale per la cellula tumorale. Perdere un gene potrebbe non avere grandi conseguenze, ma perderli entrambi ha un effetto drammatico sulla crescita del tumore.”
“Questi nuovi sistemi modello ci hanno permesso di scoprire una vulnerabilità genetica che altrimenti sarebbe stata molto difficile da individuare”, ha aggiunto il primo autore, il dottor Evan Abt, professore assistente di Farmacologia Molecolare e Medica presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA.
I farmaci già approvati dalla FDA potrebbero offrire una scorciatoia
Poiché al momento non esistono farmaci che agiscano direttamente sull’E2F3, i ricercatori hanno cercato un altro modo per sfruttare il punto debole del tumore.
Hanno scoperto che bloccando una via metabolica coinvolta nella produzione dei componenti fondamentali del DNA, attraverso l’inibizione di un enzima chiamato DHODH, si riducevano i livelli di E2F3 e si rallentava la crescita del tumore.
Questo risultato è particolarmente interessante perché gli inibitori della DHODH, tra cui leflunomide e teriflunomide, sono già approvati dalla FDA per il trattamento delle malattie autoimmuni. Il riutilizzo di farmaci già esistenti potrebbe potenzialmente accelerare lo sviluppo di nuove terapie per i pazienti affetti da questi tumori.
“L’aspetto entusiasmante è che le nostre scoperte aprono la strada all’applicazione di farmaci esistenti in un modo nuovo”, ha affermato Abt. “Comprendendo come questi tumori dipendono da E2F3, possiamo iniziare a pensare a strategie che potrebbero funzionare molto più rapidamente nei pazienti.”
Sebbene la ricerca sia ancora nelle sue fasi iniziali, i risultati forniscono nuove e importanti informazioni su come questi tumori aggressivi sopravvivono e indicano una nuova promettente direzione per le future terapie.
Altri autori della UCLA sono Liang Wang, Grigor Varuzhanyan, Jack Freeland, Tian He, Guadalupe M. Peña-Garcia, Lauryn Ruegg, Jami McLaughlin, Donghui Cheng, Nikolas G. Balanis, Chia-Chun Chen, Sanaz Memarzadeh, Caius G. Radu e Thomas G. Graeber.
Significato
È stata dimostrata la letalità sintetica dell’inattivazione di E2F3 nelle cellule di carcinoma a piccole cellule con deficit di RB. La dipendenza da E2F3 è comune alle cellule con deficit di RB provenienti da diversi tessuti. La necessità di E2F3 nel carcinoma a piccole cellule con deficit di RB offre una promettente via per lo sviluppo di terapie mirate. L’inibizione della biosintesi de novo delle pirimidine si è rivelata un approccio rapidamente applicabile per limitare l’espressione di E2F3 nel trattamento del carcinoma a piccole cellule.Abstract
Il carcinoma a piccole cellule è una variante tumorale altamente letale, spesso associata a caratteristiche neuroendocrine (NE), come esemplificato dal carcinoma polmonare a piccole cellule e dal carcinoma prostatico neuroendocrino a piccole cellule (SCPC). Uno screening di dipendenza CRISPR su scala genomica, condotto utilizzando modelli di SCPC generati tramite trasformazione di cellule prostatiche umane, ha identificato la necessità del fattore di trascrizione E2F3. La dipendenza da E2F3 è correlata all’inattivazione di RB, un fenomeno quasi universale nei carcinomi a piccole cellule. La necessità di E2F3 è condivisa dalle cellule RB-deficienti originate da prostata, polmone e annessi. Nelle cellule tumorali RB-deficienti, l’inibizione di E2F3 limita la progressione del ciclo cellulare, la proliferazione e la crescita tumorale in vivo. L’inibizione della sintesi de novo delle pirimidine limita l’espressione di E2F3 e sopprime la proliferazione del carcinoma a piccole cellule in coltura. Mirare direttamente o indirettamente a E2F3 per sfruttare una letalità sintetica pan-tumorale derivante dall’inattivazione di RB rappresenta una potenziale strategia terapeutica.
Materiale fornito da University of California – Los Angeles Health Sciences . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Evan R. Abt, Liang Wang, Grigor Varuzhanyan, Jack Freeland, Tian He, Guadalupe M. Peña-Garcia, Lauryn Ruegg, Jami McLaughlin, Donghui Cheng, Nikolas G. Balanis, Chia-Chun Chen, Yang Xu, Yi Xing, Sanaz Memarzadeh, Caius G. Radu, Thomas G. Graeber, Owen N. Witte. Letalità sintetica tra perdita di RB e inibizione di E2F3 nei tumori a piccole cellule bersaglio del blocco della sintesi delle pirimidine . Proceedings of the National Academy of Sciences , 2026; 123 (12) DOI: 10.1073/pnas.2532814123
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