I ricercatori scoprono la causa di una grave anemia curabile associata a una terapia contro il cancro.

I ricercatori del Mount Sinai Tisch Cancer Center hanno identificato una carenza di folati, finora sottovalutata, che può causare grave anemia in alcuni pazienti trattati con inibitori di PARP, una classe di terapie oncologiche mirate ampiamente utilizzata. I loro risultati, pubblicati nell’ultimo numero della rivista Blood Red Cells & Iron , suggeriscono che lo screening di routine e il trattamento con acido folico potrebbero aiutare molti pazienti a evitare trasfusioni di sangue, ricoveri ospedalieri e interruzioni delle terapie oncologiche.

Gli inibitori di PARP sono utilizzati per il trattamento di diversi tipi di cancro, tra cui il cancro ovarico, mammario, prostatico e pancreatico associati a mutazioni del gene BRCA. Sebbene questi farmaci abbiano rivoluzionato le opzioni terapeutiche per molti pazienti, causano comunemente anemia, una condizione in cui l’organismo non dispone di un numero sufficiente di globuli rossi sani per trasportare l’ossigeno in tutto il corpo. L’anemia grave può provocare stanchezza estrema, mancanza di respiro e vertigini, e può costringere i medici a ridurre le dosi del trattamento o a interromperlo.

Fino ad ora, molti oncologi presumevano che l’anemia causata dagli inibitori di PARP fosse principalmente dovuta a un effetto di classe del farmaco che provoca la soppressione del midollo osseo. Questo studio suggerisce invece che una parte significativa dei pazienti potrebbe sviluppare una grave carenza di folati in associazione agli inibitori di PARP, che può essere diagnosticata con un semplice esame del sangue e trattata con una vitamina orale a basso costo (acido folico). L’acido folico aiuta l’organismo a formare globuli rossi sani. I folati sono essenziali per la produzione di globuli rossi sani e per supportare la normale crescita cellulare in tutto il corpo.

“Il nostro studio mette in discussione la convinzione, a lungo radicata, che l’anemia causata dagli inibitori di PARP sia semplicemente un effetto collaterale inevitabile del trattamento”, ha affermato l’autrice corrispondente Noa Rippel, MD, primario di ematologia e oncologia medica presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai e futuro membro della facoltà del Mount Sinai Tisch Cancer Center.

“Abbiamo scoperto che un numero significativo di pazienti in trattamento con inibitori di PARP ha sviluppato una nuova e grave carenza di folati, che ha portato ad un’anemia clinicamente significativa. Questa condizione è facile da diagnosticare e poco costosa da trattare. Identificare precocemente questa carenza potrebbe aiutare i pazienti a proseguire la terapia antitumorale evitando complicazioni inutili.”

Questo è il primo studio a valutare sistematicamente la carenza di folati nei pazienti in trattamento con inibitori di PARP. Le precedenti ricerche si erano limitate a studi di singoli casi.

I ricercatori hanno esaminato le cartelle cliniche di 512 pazienti affetti da tumori con mutazione BRCA e trattati con inibitori di PARP. Hanno scoperto che il 3,1% ha sviluppato anemia da carenza di folati, un tasso sei volte superiore a quello stimato nella popolazione generale. Quasi il 30% dei pazienti ha inoltre sviluppato anemia macrocitica inspiegabile, una condizione caratterizzata da globuli rossi insolitamente grandi, comunemente associata alla carenza di folati, il che suggerisce che molti altri casi potrebbero essere rimasti non diagnosticati.

Oltre il 60% dei pazienti con anemia da carenza di folati ha richiesto trasfusioni di sangue, molti sono stati ricoverati in ospedale e 12 su 16 (75%) hanno subito interruzioni nel trattamento oncologico.

Il dato incoraggiante emerso dalla ricerca è che la carenza di folati associata all’inibizione di PARP è facilmente trattabile. I pazienti che hanno assunto integratori orali di acido folico hanno recuperato i livelli di folati e risolto l’anemia, consentendo loro di riprendere in sicurezza la terapia con inibitori di PARP. I ricercatori hanno inoltre trovato prove che suggeriscono che iniziare l’assunzione di integratori di acido folico all’inizio del trattamento con inibitori di PARP potrebbe contribuire a prevenire questa complicanza.

“Questi risultati potrebbero cambiare il modo in cui gli oncologi valutano l’anemia nei pazienti in terapia con inibitori di PARP”, ha affermato Rippel. “Un semplice esame del sangue e un integratore vitaminico economico potrebbero contribuire a migliorare la qualità della vita dei pazienti, ridurre i costi sanitari e aiutarli a proseguire le terapie che possono prolungare la sopravvivenza.”

Poiché gli inibitori di PARP continuano a essere approvati per un numero sempre maggiore di tipi di cancro, i ricercatori ritengono che una maggiore consapevolezza della carenza di folati potrebbe giovare a migliaia di pazienti ogni anno. Gli studiosi sperano che i risultati possano influenzare le future linee guida cliniche e incoraggiare il monitoraggio di routine dei livelli di folati durante il trattamento.

In questo studio presentiamo, a nostra conoscenza, la prima ampia analisi retrospettiva volta a caratterizzare la carenza di folati nei pazienti trattati con PARPi. Inoltre, a nostra conoscenza, questo studio è il primo a valutare questo fenomeno in una coorte che include pazienti sia maschi che femmine. Abbiamo esaminato le cartelle cliniche di 512 pazienti adulti con neoplasie con mutazioni BRCA1/2 trattati con PARPi presso il Mount Sinai Health System tra il 1° gennaio 2018 e il 10 ottobre 2023. È stata ottenuta l’approvazione del comitato etico istituzionale. I dati clinici anonimizzati sono stati acquisiti dal Mount Sinai Data Warehouse e tramite revisione manuale delle cartelle cliniche. Le variabili categoriche sono state riassunte con frequenze e percentuali, mentre le variabili continue sono state presentate come mediane con intervalli interquartile (IQR). La significatività statistica è stata valutata utilizzando il test U di Mann-Whitney per le variabili continue e il test esatto di Fisher per le variabili categoriche. Le statistiche descrittive sono state generate utilizzando R versione 4.3.3.

I livelli sierici di folati sono stati considerati valori basali se rilevati entro i 6 mesi precedenti e fino a 2 settimane dopo l’inizio della terapia con PARPi. La carenza di folati di nuova insorgenza è stata definita da una concentrazione sierica di folati <3,5 ng/mL e/o un livello normale di acido metilmalonico (MMA) (<400 nmol/L) con un livello elevato di omocisteina (≥11 μmol/L), verificatisi durante la terapia con PARPi per ≥2 settimane. La carenza di vitamina B12 _è stata definita da un livello sierico di vitamina B12 _< 160 pg/mL e/o un livello elevato di MMA (≥400 nmol/L) con un livello elevato di omocisteina. L’anemia macrocitica inspiegabile è stata definita da un volume corpuscolare medio (MCV) ≥98 fL; livello di emoglobina <13,9 g/dL (maschi) o <11,7 g/dL (femmine); Nessun livello di folati disponibile entro 2 settimane dalla macrocitosi; livello di vitamina B12 _non disponibile, normale o elevato entro 1 mese dalla macrocitosi; e non essersi mai sottoposti a una biopsia del midollo osseo o averla eseguita dopo l’insorgenza di anemia macrocitica senza evidenza di sindrome mielodisplastica.

Complessivamente, 512 pazienti con un’età mediana di 65,0 anni (IQR, 55,0-73,0) sono stati trattati con PARPi per tumore ovarico (62,7%), mammario (31,4%), delle tube di Falloppio (17,4%), della prostata (14,3%) o del pancreas (4,3%). Olaparib è stato il PARPi più frequentemente utilizzato (72,7%). Sedici pazienti (3,1%) hanno manifestato una nuova carenza di folati, con un livello minimo di folati compreso tra <2,2 e 2,61 ng/mL, raggiunto entro una mediana di 16,1 settimane (IQR, 8,0-38,2) dall’inizio del trattamento con olaparib (n = 15) o niraparib (n = 1). Altri 152 pazienti (29,7%) hanno manifestato una nuova anemia macrocitica durante il trattamento con PARPi, non spiegabile con altre cause comuni, ma con livelli di folati sconosciuti

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