Il cancro è una malattia “quantistica”? La rivoluzione che potrebbe cambiare per sempre la cura dei tumori

Per decenni abbiamo considerato il cancro come un nemico dalle mille forme, un mostro mutante capace di cambiare volto da paziente a paziente. La medicina moderna ha risposto a questa sfida creando la medicina personalizzata: un approccio che cerca di colpire le specifiche mutazioni genetiche presenti nel tumore di una singola persona. Tuttavia, nonostante i grandi passi avanti, questo approccio si scontra con una realtà complessa: il numero di possibili combinazioni genetiche in un tumore è astronomico, superiore perfino al numero di atomi presenti nell’intero universo.

Oggi, una visione del tutto nuova e controintuitiva sta emergendo dal laboratorio del professor Andrea Califano, fisico di formazione e ora docente di biologia chimica presso la Columbia University. La sua intuizione, supportata da recenti studi pubblicati sulla prestigiosa rivista Nature Genetics, suggerisce che il cancro funzioni in modo molto simile alla fisica quantistica. Se questa teoria venisse confermata su larga scala, la lotta ai tumori potrebbe diventare molto più semplice e prevedibile di quanto abbiamo mai osato sperare.

Cos’è l’analogia quantistica e perché cambia tutto

Nella fisica quantistica, gli elettroni all’interno di un atomo non possono trovarsi in una posizione qualsiasi o possedere un’energia a caso. Essi sono vincolati a occupare soltanto stati energetici quantizzati, ovvero “gradini” ben definiti. Un elettrone può stare sul gradino 1 o sul gradino 2, oppure transitare rapidamente tra l’uno e l’altro, ma non può mai fermarsi a metà strada.

Califano e il suo team hanno scoperto che le cellule tumorali si comportano esattamente allo stesso modo:

• Stati cellulari limitati: Ogni tipo di cancro non presenta un numero infinito di configurazioni, ma un numero estremamente ridotto di stati stabili.

• Conservazione tra i pazienti: Questi stati non cambiano da persona a persona. Essi rimangono praticamente identici in tutti i pazienti affetti da quel medesimo tipo di tumore.

Analizzando oltre 10.000 campioni di tessuto tumorale, i ricercatori hanno individuato complessivamente soltanto 112 stati unici in più di 20 tipi di cancro differenti. Ancora più sorprendente è il fatto che le singole cellule all’interno di un specifico tumore oscillino tra pochissimi stati: in alcuni casi ne è stato trovato soltanto uno, e mai più di sette.

Dai mattoni genetici ai “generali” della cellula: l’equazione del cancro

Per capire come si arrivi a questo risultato, occorre cambiare il modo in cui immaginiamo la biologia. Molti approcci tradizionali si concentrano sulle singole mutazioni del DNA — i “mattoncini” difettosi. L’approccio da fisico di Califano consiste invece nel guardare la cellula come un sistema meccanico interconnesso, una scatola ricca di leve e ingranaggi.

Invece di perdersi nel tracciare migliaia di mutazioni differenti, il laboratorio di Califano costruisce una vera e propria equazione del cancro basata sui dati molecolari della cellula viva. Questa equazione permette di individuare i regolatori principali (master regulators), ovvero le proteine chiave che agiscono come veri e propri “generali” al comando della cellula maligna.

Disattivando questi pochi generali, la cellula tumorale perde la capacità di mantenere il suo stato maligno e crolla. La vera forza di questo metodo sta nel fatto che, mentre le mutazioni genetiche (i soldati) variano all’infinito da paziente a paziente, i generali al comando rimangono sempre gli stessi.

Il caso del tumore al pancreas e del glioma infantile

La validità di questo modello è stata testata su due tra le forme di tumore più complesse e aggressive conosciute dalla medicina:

• Tumore al pancreas: Esaminando centinaia di migliaia di cellule pancreatiche una per una, i ricercatori hanno scoperto che ogni tumore contiene cellule appartenenti sempre ai medesimi sei stati distinti. La differenza tra un paziente e l’altro non risiede nel tipo di stato, ma nella percentuale di cellule presenti in ciascuno stato. Poiché le cellule possono trasformarsi spontaneamente da uno stato all’altro, un singolo farmaco non sarà mai sufficiente: servirà un cocktail di farmaci capace di colpire contemporaneamente tutti e sei gli stati.

• Glioma diffuso della linea mediana: In questo devastante tumore cerebrale pediatrico, i ricercatori hanno identificato sette stati cellulari. Utilizzando specifici algoritmi clinici (OncoTreat e OncoTarget), sono stati individuati tre farmaci già esistenti (avapritinib, ruxolitinib e larotrectinib). Gli esperimenti di laboratorio hanno confermato che la combinazione di questi farmaci riesce a neutralizzare contemporaneamente tutti gli stati della malattia, aprendo la strada a nuove sperimentazioni cliniche.

Considerazioni personali: verso la fine della medicina personalizzata come la conosciamo?

Se le intuizioni del professor Califano troveranno ulteriore conferma, ci troviamo di fronte a un vero e proprio paradigma scientifico destinato a rivoluzionare l’oncologia.

Per anni abbiamo raccontato la storia della medicina di precisione come l’unica via percorribile: sequenziare il DNA di ogni singolo paziente, scovare la sua specifica mutazione e creare un farmaco “su misura”. Sebbene affascinante, questo modello presenta limiti pratici ed economici enormi. È un po’ come cercare di costruire una chiave diversa per ogni serratura del mondo, scoprendo poi che la serratura cambia forma ogni volta che la si tocca.

L’approccio “quantistico” rovescia completamente questa logica. Ci dice che, non importa quanto sia complessa la storia genetica di un tumore, le sue manifestazioni finali si riducono sempre a pochissime porte d’ingresso stabili. Non abbiamo più bisogno di un farmaco diverso per ogni paziente, ma di combinazioni universali di farmaci calibrate per colpire quei pochi stati predefiniti.

Questa prospettiva porta con sé due grandi motivi di speranza:

1. Semplificazione terapeutica: Ridurre la complessità del cancro a un numero finito di stati significa poter sviluppare strategie terapeutiche standardizzate ma immensamente efficaci per intere categorie di pazienti.

2. Riconversione dei farmaci esistenti: Strumenti come OncoTreat permettono di scoprire che farmaci già approvati e sicuri per altre patologie possono essere combinati per distruggere gli stati tumorali, abbattendo drasticamente i tempi e i costi della ricerca.

La strada che va dal laboratorio alla pratica clinica richiede sempre cautela e tempi di verifica rigorosi. Tuttavia, la fusione tra la rigidità matematica della fisica e la complessità della biologia molecolare dimostra che, quando si cambia il punto di vista con cui si osserva un problema, anche la sfida più insormontabile può rivelare la sua soluzione.

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Abstract 01

Vi è un ampio consenso sul fatto che le cellule epiteliali maligne dell’adenocarcinoma duttale pancreatico umano (PDA) comprendano molteplici stati molecolarmente distinti. Tuttavia, la caratterizzazione precisa di come questi siano regolati, inclusi i loro determinanti meccanicistici, le dipendenze, la plasticità e le proprietà funzionali, rimane elusiva. L’analisi dei regolatori principali (MR) a singola cellula in diverse coorti di PDA ha identificato cellule maligne in tre stati di lignaggio di sviluppo coesistenti e molecolarmente distinti, con morfologie istopatologiche e architettura spaziale distinte. Questi includono un lignaggio scarsamente differenziato guidato da MR correlati alla transizione epitelio-mesenchimale e due stati ben differenziati guidati rispettivamente da MR dello sviluppo epiteliale gastrointestinale e dello sviluppo pancreatico. Inoltre, ogni stato comprende due sottostati epigeneticamente distinti con bassa e alta attività di segnalazione MAPK. Il tracciamento del lignaggio basato su codici a barre ha confermato la plasticità tra stati sia spontanea che dipendente dal trattamento. Inoltre, studi di perdita di funzione hanno confermato l’essenzialità dei recettori dei mineralcorticoidi (MR) in modo specifico per lo stato cellulare, mentre la loro espressione ectopica ha riprogrammato efficacemente lo stato cellulare, sia in vitro che in vivo, fornendo così una base meccanicistica per l’eterogeneità del PDA e una tabella di marcia per il targeting farmacologico.

Abstract 02

L’eterogeneità intratumorale rappresenta una sfida fondamentale per il trattamento del cancro, poiché la coesistenza di stati cellulari molecolarmente distinti con sensibilità ai farmaci non sovrapponibili può indurre resistenza terapeutica. Abbiamo sviluppato e validato un framework generalizzabile basato su reti per identificare sistematicamente terapie di combinazione mirate a stati cellulari tumorali complementari. Applicato al glioma diffuso della linea mediana (DMG), una neoplasia pediatrica universalmente fatale, questo approccio ha identificato dipendenze da proteine ​​regolatrici principali in sette stati cellulari coesistenti, confermate da saggi CRISPR-Cas9 combinati. I profili trascrizionali perturbativi per 372 farmaci clinicamente rilevanti hanno dato priorità ai candidati che si prevede invertano l’attività del regolatore principale specifica dello stato. La sensibilità ai farmaci selettiva per lo stato è stata validata in vivo per otto farmaci su nove (89%), tra cui avapritinib, ruxolitinib e larotrectinib. Rispetto alla monoterapia, la somministrazione combinata di farmaci che agiscono su stati complementari ha prolungato significativamente la sopravvivenza in quasi tutte le combinazioni, con avapritinib più ruxolitinib che ha esteso la sopravvivenza mediana di quasi tre volte rispetto al placebo e di 1,5 volte rispetto al solo avapritinib. Questi risultati stabiliscono combinazioni di DMG clinicamente utilizzabili e un quadro di riferimento indipendente dal tipo di tumore e dalla mutazione per la progettazione razionale di terapie di combinazione.

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