Il DNA umano è costituito da lunghe sequenze di unità di tre lettere composte da quattro nucleotidi. Queste unità, note come codoni, indicano alle cellule quali amminoacidi utilizzare nella costruzione delle proteine. Sebbene diversi codoni possano codificare lo stesso amminoacido, questo è spesso stato visto come semplice ridondanza nel sistema genetico.
Tuttavia, la ricerca dimostra sempre di più che questi cosiddetti codoni sinonimi non sono veramente uguali. Alcuni codoni rendono le molecole di mRNA più stabili e più facili da tradurre in proteine per le cellule, rendendole più efficienti. Altri, considerati non ottimali, portano a una traduzione più debole e sono più propensi a essere degradati. Fino ad ora, gli scienziati non hanno ancora compreso appieno come le cellule umane riconoscano e rispondano a questi codoni meno efficienti.
Gli scienziati cercano il sistema di “controllo qualità” della cellula
Per indagare su questa questione, un team di ricerca dell’Università di Kyoto e di RIKEN, guidato da Osamu Takeuchi e Takuhiro Ito, ha condotto una serie di esperimenti volti a scoprire come le cellule gestiscono l’efficienza dei codoni.
Hanno iniziato con uno screening CRISPR a livello genomico per identificare i fattori coinvolti nell’espressione genica dipendente dal coden. Questo approccio indicava una proteina di lego all’RNA chiamata DHX29 come attore chiave. Il sequenziamento successivo dell’RNA ha permesso ai ricercatori di esaminare l’attività complessiva dell’mRNA, rivelando che quando manca DHX29, gli mRNA contenenti codoni non ottimali aumentano in abbondanza.
Come DHX29 rileva e sopprime i deboli messaggi genetici
Utilizzando la criomicroscopia elettronica, il team è stato in grado di osservare come DHX29 interagisce fisicamente con il ribosoma 80S, la macchina cellulare responsabile della produzione di proteine. Ulteriori analisi con profilazione selettiva di ribosomi hanno mostrato che DHX29 è più propenso ad associarsi a ribosomi che leggono codoni non ottimali.
Ulteriori studi proteomici hanno rivelato che DHX29 recluta il complesso proteico GIGYF2•4EHP. Questo complesso agisce sopprimendo selettivamente gli mRNA che contengono codoni non ottimali, riducendo di fatto la produzione di messaggi genetici inefficienti.
“Insieme, queste scoperte rivelano un legame molecolare diretto tra la scelta sinonima del codone e il controllo dell’espressione genica nelle cellule umane”, afferma il co-autore corrispondente Masanori Yoshinaga.
Un nuovo livello di regolazione genica con ampie implicazioni
Questi risultati cambiano il modo in cui gli scienziati pensano alla regolazione genica, mostrando che la scelta del codone stessa svolge un ruolo diretto nel controllo dell’espressione genica nelle cellule umane. Il meccanismo guidato da DHX29 potrebbe influenzare importanti processi biologici come la differenziazione cellulare, il mantenimento dell’equilibrio cellulare e lo sviluppo del cancro, suggerendo un significato di vasta portata.
I ricercatori intendono continuare a esplorare come DHX29 influenzi l’attività genica sia nella salute che nelle malattie.
“Da tempo siamo affascinati da come le cellule interpretano lo strato nascosto di informazioni incorporato nel codice genetico, quindi scoprire il fattore molecolare che permette alle cellule umane di leggere e rispondere a questo codice nascosto è stato particolarmente gratificante,” afferma il team leader Osamu Takeuchi.
by 