Sorprendente correlazione tra il fruttosio, uno zucchero ampiamente consumato nella dieta, e la diffusione di una forma aggressiva di cancro ovarico.
I risultati, pubblicati su Nature Aging , suggeriscono che le cellule tumorali che rimangono dopo la chemioterapia possono comunicare con le cellule tumorali vicine, aumentando la probabilità di metastatizzare.
I ricercatori hanno scoperto che il fruttosio funge da uno dei messaggi chimici rilasciati da queste cellule sopravvissute al trattamento. La scoperta rivela un meccanismo finora sconosciuto attraverso il quale le cellule tumorali residue dopo la terapia possono contribuire alla metastasi.
“Alcune cellule tumorali che sopravvivono alla chemioterapia non si dividono più, ma rimangono biologicamente attive”, ha affermato Aidan Cole, Ph.D., ricercatore post-dottorato presso il laboratorio di Katherine Aird, Ph.D., al Wistar Institute e primo autore dello studio. “Continuano a rilasciare molecole che inviano segnali alle cellule vicine. Il nostro studio è tra i primi a dimostrare che un nutriente, in questo caso il fruttosio, può agire come uno di questi segnali.”
Perché il cancro ovarico spesso si ripresenta
Quasi tutte le pazienti affette da tumore ovarico vengono sottoposte a chemioterapia a base di platino e la risposta iniziale è spesso positiva. Ciononostante, nella maggior parte dei casi il tumore si ripresenta e in genere si diffonde in tutta la cavità addominale. Questo processo, noto come metastasi, è responsabile di circa il 90% dei decessi causati dalla malattia.
Studi precedenti hanno indicato che le cellule tumorali sopravvissute alla chemioterapia potrebbero favorire la recidiva rilasciando una complessa miscela di molecole segnale. Per indagare questa possibilità, Cole e i suoi colleghi hanno sviluppato un esperimento che separava le cellule sopravvissute dalle sostanze da esse rilasciate.
Il team ha raccolto molecole prodotte da cellule sopravvissute alla chemioterapia e le ha esposte ad altre cellule tumorali. Queste sostanze rilasciate, da sole, sono state sufficienti ad aumentare significativamente la capacità delle cellule tumorali di diffondersi.
“Per quanto ne sappiamo, questa è la prima volta che qualcuno dimostra, in un modello preclinico anziché semplicemente in una piastra di coltura, che sono le molecole rilasciate da queste cellule, e non le cellule stesse, a guidare la diffusione del cancro”, ha affermato Cole.
Il fruttosio agisce come segnale per la diffusione del cancro
I ricercatori si sono quindi prefissati di determinare quale sostanza rilasciata stesse causando questo effetto. La loro analisi ha dimostrato che le cellule tumorali sopravvissute producevano fruttosio e lo utilizzavano come segnale per incoraggiare le cellule vicine a diffondersi.
Il team ha inoltre scoperto che elevate quantità di fruttosio nella dieta, paragonabili ai livelli presenti nelle bevande zuccherate, potrebbero favorire la diffusione del cancro anche in assenza di chemioterapia. Questo risultato suggerisce la possibilità che le abitudini alimentari possano influenzare la progressione del cancro.
Questa possibilità è particolarmente rilevante perché il fruttosio è ampiamente consumato negli Stati Uniti. In alcune persone, lo sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio rappresenta circa l’8-20% dell’apporto calorico giornaliero. A differenza di molti fattori di rischio che i pazienti non possono modificare, l’assunzione di fruttosio può essere ridotta attraverso scelte alimentari.
I ricercatori non hanno ancora verificato se la riduzione del consumo di fruttosio migliori gli esiti nei pazienti. Tuttavia, i risultati suggeriscono che l’alimentazione potrebbe influenzare la progressione del cancro in modi finora trascurati.
Come il fruttosio aiuta le cellule tumorali a sfuggire
Il team ha poi studiato come il fruttosio renda le cellule tumorali più propense a diffondersi. Utilizzando diversi metodi analitici su larga scala, tra cui uno screening CRISPR, hanno scoperto che il fruttosio riduce la produzione di colesterolo all’interno delle cellule tumorali vicine.
Il colesterolo aiuta le cellule a rimanere unite tra loro, fungendo da una sorta di colla biologica. Quando i livelli di colesterolo diminuiscono, questi legami cellulari si indeboliscono, consentendo alle cellule tumorali di separarsi più facilmente e di diffondersi in altre aree.
Questo meccanismo offre una possibile spiegazione di come un nutriente comune possa alterare il comportamento fisico delle cellule tumorali e aumentarne la capacità di sfuggire.
Domande sulle statine e la chemioterapia
La scoperta che una ridotta produzione di colesterolo possa favorire la diffusione del cancro ha anche una potenziale rilevanza clinica. Le statine, utilizzate da 39 milioni di persone negli Stati Uniti, agiscono riducendo la produzione di colesterolo.
Nello studio, le statine da sole hanno indebolito i legami tra le cellule tumorali, facilitandone la fuga. I ricercatori stanno ora indagando se questi farmaci possano interferire con gli effetti della chemioterapia.
Tuttavia, il team sottolinea che i risultati non sono un motivo per cui i pazienti debbano interrompere l’assunzione di statine o di qualsiasi altro farmaco prescritto.
“Non abbiamo ancora testato questo effetto sui pazienti, ma solleva interrogativi sulla combinazione di farmaci ipocolesterolemizzanti con la chemioterapia, soprattutto perché il cancro ovarico è più comune nelle donne in postmenopausa che spesso assumono già statine”, ha affermato Katherine Aird, Ph.D., professoressa e co-responsabile del Programma di Oncogenesi Molecolare e Cellulare presso l’Ellen and Ronald Caplan Cancer Center del Wistar Institute e autrice senior dello studio.
Il meccanismo potrebbe avere ripercussioni anche su altri tipi di cancro.
I ricercatori stanno anche studiando se lo stesso percorso metabolico legato al fruttosio possa svolgere un ruolo in tumori diversi da quello ovarico.
“Riteniamo che altri tumori che si diffondono nel tronco, come quelli al pancreas, al colon e al fegato, possano comportarsi in modo simile. Non possiamo ancora definirlo un fenomeno universale, ma pensiamo che gli effetti non si limitino al solo tumore ovarico”, ha affermato Aird.
Aird e Cole hanno già iniziato a pianificare studi di approfondimento per determinare se i risultati possano essere riprodotti in altri tipi di cancro.
Coautori: Rachel Buj, Apoorva Uboveja, Alexander Tom, Amandine Amalric, Baixue Yang, Miho Naruse, Frederick Keeney, Andrew Kossenkov e Qin Liu del Wistar Institute; Evan Levasseur, Hui Wang, Katarzyna M. Kedziora, Naveen Kumar Tangudu, Jeff Danielson, Callen T. Wallace, Esther Elishaev, Lauren Borho, Huda Atiya, Lan G. Coffman, Steffi Oesterreich, Aditi U. Gurkar, Francesmary Modugno; Amal Elhaw, Sierra White, Danyang Li, Dorota E. Jazwinska, Matthew S. Laird, George Tseng, Francisco J. Schopfer, Ioannis K. Zervantonakis, Wayne Stallaert e Nadine Hempel dell’Università di Pittsburgh; Adam Chatoff, Andrea Andress Huacachino, Mariola M. Marcinkiewicz e Nathaniel W. Snyder della Lewis Katz School of Medicine della Temple University; Felicia Lazure e Ana P. Gomes dell’H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute; Hope A. Townsend, Robin D. Dowell e Aaron Clauset dell’Università del Colorado Boulder; Denarda Dangaj del Ludwig Institute for Cancer Research dell’Università di Losanna (UNIL); e Benjamin G. Bitler dell’University of Colorado Anschutz Medical Campus.
Lavoro supportato da: sovvenzioni del National Institutes of Health R37 CA240625, R01 CA259111, R01 CA298386, P50 CA272218, T32 GM133332, R01 CA242021, R21 CA267050, R21 CA291905 e U01 AG077923; sovvenzione dell’American Cancer Society RSG-19-113-01-CCG; sovvenzione dell’Ovarian Cancer Research Alliance MIG-2023-2-1018; sovvenzioni del Congressionally Directed Medical Research Program HT9425-23-1-0436, W81XWH2110338, OC210139 e OC230324; HERA Ovarian Cancer Foundation; Melanoma Research Foundation; Janet Burroughs Ovarian Cancer Foundation; Finanziamento DAF (Drug Assistance Fund) n. 2023-329680 della Chan Zuckerberg Initiative della Silicon Valley Community Foundation; UPMC Hillman Cancer Center; e The Wistar Institute.
Abstract
La senescenza cellulare è una conseguenza di molti chemioterapici che svolge ruoli contesto-dipendenti nel cancro. Le cellule senescenti secernono una serie di fattori noti collettivamente come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Qui dimostriamo che il SASP indotto dal cisplatino aumenta il distacco delle cellule del carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC) in vitro e la disseminazione in vivo. Identifichiamo il fruttosio come componente metabolico del SASP che facilita il distacco cellulare e dimostriamo che una dieta ricca di fruttosio aumenta la disseminazione dell’HGSOC in vivo. Abbiamo identificato il complesso I come il motore del distacco cellulare mediato dal SASP e della disseminazione dell’HGSOC. Meccanicisticamente, questo effetto è guidato dall’inibizione mediata dal SASP di un NAD + –asse SIRT–SREBP, che porta a una diminuzione del colesterolo della membrana plasmatica che aumenta il distacco cellulare. Questi risultati rivelano che il SASP riprogramma il microambiente metabolico, promuovendo la disseminazione metastatica in modo paracrino, ed evidenziano un effetto metabolico pro-tumorigenico del fruttosio nel SASP che può contribuire all’alto tasso di recidiva dell’HGSOC.
Aidan R. Cole, Raquel Buj, Apoorva Uboveja, Evan Levasseur, Alexander Tom, Hui Wang, Katarzyna M. Kedziora, Adam Chatoff, Andrea Andress Huacachino, Mariola M. Marcinkiewicz, Amandine Amalric, Baixue Yang, Naveen Kumar Tangudu, Emily Noonan, Jeff Danielson, Miho Naruse, Amal Taher Elhaw, Sierra White, Danyang Li, Callen T. Wallace, Frederick Keeney, Felicia Lazure, Esther Elishaev, Lauren Borho, Hope A. Townsend, Robin D. Dowell, Aaron Clauset, Dorota E. Jazwinska, Matthew S. Laird, Huda Atiya, Denarda Dangaj, Lan G. Coffman, George Tseng, Steffi Oesterreich, Andrew Kossenkov, Qin Liu, Ana P. Gomes, Aditi U. Gurkar, Francisco J. Schopfer, Francesmary Modugno, Simon C. Watkins, Ioannis K. Zervantonakis, Benjamin G. Bitler, Wayne Stallaert, Nadine Hempel, Nathaniel W. Snyder, Katherine M. Aird. The chemotherapy-induced senescence-associated secretome promotes cell detachment and metastatic dissemination through metabolic reprogramming. Nature Aging, 2026; DOI: 10.1038/s43587-026-01172-5
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