Il cancro diventa più comune con l’avanzare dell’età ed è spesso più difficile da trattare negli anziani. Eppure, la maggior parte degli studi sul cancro condotti sui topi non riflette questa realtà. Meno del 10% degli esperimenti sui topi utilizza animali anziani, e i ricercatori si affidano in genere a topi che corrispondono approssimativamente a esseri umani di circa vent’anni.
Questa discrepanza potrebbe contribuire a spiegare perché molte terapie antitumorali che si dimostrano efficaci negli studi di laboratorio falliscono poi nelle sperimentazioni cliniche sull’uomo.
Nuove scoperte del Fox Chase Cancer Center, presentate al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research, suggeriscono che il melanoma non si comporta allo stesso modo durante il processo di invecchiamento. I ricercatori hanno scoperto che la diffusione del cancro era minima nei topi giovani, raggiungeva il livello massimo nei topi di mezza età e poi diminuiva nuovamente nei topi molto anziani.
“La stragrande maggioranza degli studi viene condotta su topi molto giovani, dotati di un sistema immunitario sano e intatto”, ha affermato Mitchell Fane, PhD, biologo oncologo specializzato in invecchiamento e cancro, nonché responsabile dello studio. “Attualmente, è facile personalizzare le cure per i pazienti giovani e in buona salute, che potenzialmente non manifesteranno gli stessi effetti tossici; comprendere come le terapie influenzano i pazienti più anziani ci fornirebbe opzioni di trattamento più ampie e più efficaci.”
Le cellule immunitarie potrebbero detenere la chiave
I ricercatori ritengono che un gruppo specializzato di cellule immunitarie note come cellule T gamma delta (γδ) possa contribuire a spiegare questo schema sorprendente.
Queste cellule agiscono come un sistema di difesa precoce, contribuendo a impedire che il cancro si diffonda in tutto il corpo. I topi giovani e quelli molto anziani presentavano livelli più elevati di queste cellule immunitarie protettive, e i loro tumori avevano maggiori probabilità di rimanere inattivi o di diffondersi in modo meno aggressivo.
Nei topi di mezza età, la situazione era diversa. Questi presentavano un numero inferiore di linfociti T γδ e il melanoma aveva una maggiore probabilità di diffondersi ad organi come polmoni e fegato.
Il team ha inoltre scoperto che le cellule del melanoma possono indebolire attivamente il sistema immunitario degli animali con l’avanzare dell’età. Nei topi di mezza età, il tumore rilasciava molecole che sopprimevano o esaurivano le cellule T γδ. Con l’indebolimento di queste difese, le cellule tumorali precedentemente dormienti erano in grado di attivarsi e diffondersi in modo più aggressivo.
Ulteriori esperimenti hanno confermato l’importanza di queste cellule immunitarie. Quando i ricercatori hanno rimosso le cellule T γδ da topi giovani e molto anziani, la diffusione del melanoma è aumentata significativamente. Al contrario, il blocco dei segnali che sopprimono l’attività immunitaria ha ripristinato la protezione e ridotto la diffusione del cancro nei topi di mezza età, sebbene lo stesso effetto non sia stato osservato nei gruppi più giovani o più anziani.
Perché i ricercatori hanno bisogno di modelli murini più anziani
Uno dei motivi per cui gli studi sull’invecchiamento rimangono poco comuni è di natura pratica. I topi giovani sono più facili ed economici da reperire, mentre i topi anziani richiedono cure e allevamento a lungo termine. I ricercatori devono in genere attendere dai 18 ai 24 mesi prima che i topi raggiungano un’età adatta alla ricerca sull’invecchiamento.
Per affrontare questa sfida, Fane e il suo collega Yash Chabra, PhD, entrambi professori assistenti nel programma di ricerca sulla segnalazione tumorale e sul microambiente, hanno contribuito a creare una struttura per lo studio di topi anziani presso il Fox Chase Cancer Center.
L’obiettivo è rendere più accessibili i modelli animali più datati e incoraggiare gli scienziati a verificare se i loro risultati rimangono validi nelle diverse fasi della vita.
“Ora disponiamo di una struttura con colonie consolidate di topi anziani, il che riduce i costi e i tempi necessari per la ricerca sull’invecchiamento”, ha affermato. “Ci permette di dire ai colleghi: ‘Il vostro modello è interessante, perché non testarlo su topi anziani?'”
Ripensare il legame tra cancro e invecchiamento
Comprendere come l’invecchiamento influisca sul cancro potrebbe portare a trattamenti più efficaci per gli anziani. Il laboratorio di Fane è particolarmente interessato all’osservazione che la relazione tra età e cancro non sembra seguire una semplice linea retta.
Sebbene il rischio di cancro aumenti generalmente con l’età, i tassi diminuiscono inaspettatamente tra le persone di età superiore agli 80-85 anni.
“Sebbene il rischio aumenti costantemente con l’età, diminuisce bruscamente dopo gli 80-85 anni”, ha affermato Fane. “Vogliamo spiegare il meccanismo per cui i pazienti molto anziani si ammalano di cancro meno frequentemente, mentre i pazienti di mezza età ne sono colpiti di più.”
I nuovi risultati suggeriscono che i cambiamenti del sistema immunitario nel corso dell’invecchiamento potrebbero svolgere un ruolo importante nel determinare quando è più probabile che il cancro si diffonda. Sottolineano inoltre l’importanza di includere animali anziani nella ricerca sul cancro, al fine di rappresentare al meglio i pazienti più colpiti dalla malattia.
Abstract
L’incidenza, le metastasi e la mortalità del melanoma sono significativamente associate all’età. È interessante notare che, in ambito clinico, l’incidenza del melanoma è bassa nei giovani adulti, raggiunge il picco tra i 65 e i 79 anni e diminuisce successivamente (oltre i 79 anni). Questo fenomeno non è mai stato studiato in quanto gli studi preclinici si concentrano prevalentemente su modelli murini giovani (8 settimane). Cellule di melanoma singeniche sono state iniettate per via endovenosa (colonizzazione polmonare) e per iniezione idrodinamica nella vena caudale (colonizzazione epatica) in topi maschi C57/Bl/6 giovani (8 settimane), anziani (12 mesi) e geriatrici (18-24 mesi). Milza, polmoni e fegato sono stati prelevati per analizzare le metastasi e l’infiltrazione immunitaria mediante citometria a flusso. Sono state eseguite colorazioni con ematossilina-eosina (H&E) e immunoistochimica (IHC) per quantificare il numero di metastasi e per determinare diversi marcatori immunitari (ad esempio CD45, CD8, CD4). I nostri dati hanno evidenziato che i topi di mezza età presentavano un’infiltrazione di cellule T δ significativamente maggiore nei polmoni e nel fegato metastatici rispetto ai topi giovani e geriatrici, che mostravano una minore incidenza di metastasi. Sulla base di ciò, abbiamo utilizzato un modello murino di deplezione delle cellule T δ, associato ad anticorpi di deplezione contro la proteina gamma delta, rispettivamente nei topi giovani e geriatrici. Infine, i nostri dati preliminari hanno indicato che, in seguito alla riattivazione nei topi di mezza età, le cellule del melanoma secernono PROS1, che stimola la proliferazione tumorale. I suoi effetti sul sistema immunitario all’interno del nostro modello non sono stati studiati. Abbiamo sovraespresso PROS1 nelle cellule del melanoma e le abbiamo iniettate per via endovenosa e con HDTV, analizzando le metastasi e l’infiltrazione di cellule T δ. I nostri dati mostrano che i topi di mezza età presentano un aumento significativo delle metastasi polmonari ed epatiche rispetto ai topi giovani. È interessante notare che i topi geriatrici presentano livelli di metastasi inferiori, replicando quanto osservato in ambito clinico. La valutazione dell’infiltrazione di cellule immunitarie ha confermato che le cellule T δ erano significativamente ridotte nei topi di mezza età rispetto ai topi giovani e geriatrici. Abbiamo ipotizzato che potessero svolgere un ruolo antitumorale nella metastasi. Per studiare questo aspetto, abbiamo iniettato cellule tumorali come tumore primario, per via endovenosa (IV) e per via transgenica ad alta definizione (HDTV) in un modello transgenico di deplezione del TCR δ della tossina difterica e abbiamo scoperto che, mentre il tumore primario cresceva più lentamente, i topi con deplezione di δ presentavano un aumento delle metastasi polmonari ed epatiche. L’utilizzo di un anticorpo per la deplezione di δ nei topi geriatrici ha replicato questo fenotipo. Infine, l’iniezione per via endovenosa e per via transgenica ad alta definizione di cellule di melanoma con sovraespressione di PROS1 ha aumentato significativamente le metastasi polmonari ed epatiche, diminuendo contemporaneamente l’infiltrazione di cellule T δ nei topi giovani. Nei topi di mezza età, la diminuzione dell’infiltrazione di cellule T δ indotta dall’età, causata principalmente dalla secrezione di PROS1 da parte delle cellule del melanoma, favorisce metastasi aggressive. Il trattamento adottivo con cellule T δ o l’utilizzo di un inibitore di PROS1 potrebbero rappresentare una valida opzione terapeutica per le metastasi negli individui anziani.
Materials provided by Temple University Health System. Note: Content may be edited for style and length.
- Kelly Coutant, Christopher Price, Jhon Pasamonte, Pulkit Datt, Mitchell Fane. Abstract 2072: Role of the aging on the ᵧδ; T-cells in metastatic cutaneous melanoma progression.. Cancer Research, 2026; 86 (7_Supplement): 2072 DOI: 10.1158/1538-7445.AM2026-2072
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