Il più grande studio genetico al mondo sulla “moliness” contribuisce a svelare i misteri del melanoma.

Gli scienziati del QIMR Berghofer hanno scoperto centinaia di geni che svolgono un ruolo nella crescita sia dei nei che del melanoma, una scoperta che potrebbe portare a nuovi modi per prevenire e curare la forma più letale di cancro della pelle. Il più grande studio genetico al mondo sulla “neiosità”, pubblicato su Nature Communications , sta svelando le complesse cause sia dei nei che del melanoma che non sono correlate ai noti rischi causati dall’esposizione al sole, dal colore della pelle e dalla pigmentazione.

Il team ha individuato geni di rischio collegati a percorsi biologici che potrebbero portare allo sviluppo di un neo o di un melanoma. Tra questi, un percorso di risposta immunitaria che potrebbe non riuscire a controllare la crescita cellulare e geni implicati nella proliferazione cellulare dannosa in altri tipi di cancro, come quello al seno, alla prostata e al cervello.

Capire come interrompere questi percorsi di rischio potrebbe portare all’individuazione di nuovi bersagli farmacologici per il melanoma e a strategie di prevenzione che vadano oltre la semplice protezione solare.

Perché sono necessari nuovi obiettivi

Il professore associato Matthew Law, responsabile del laboratorio di genetica e tumori della pelle del QIMR Berghofer, ha affermato che la ricerca ha fatto grandi progressi, ma l’Australia ha ancora la più alta incidenza di melanoma al mondo. Circa 1.400 australiani perdono la vita ogni anno a causa di questa complessa malattia.

“Sappiamo come ridurre l’esposizione al sole e il rischio attraverso comportamenti consapevoli, e le nuove immunoterapie hanno migliorato notevolmente i tassi di sopravvivenza. Ma le persone continuano a sviluppare il melanoma e a morire a causa del melanoma”, ha affermato Law.

” Le immunoterapie attualmente disponibili non sono efficaci per la metà dei pazienti affetti da melanoma in stadio avanzato, quindi dobbiamo trovare altri modi per combattere la malattia. Studiando i nei, stiamo imparando di più sulla biologia del melanoma, il che ci permette di individuare nuove strategie per controllarlo.”

Nei e melanomi condividono la stessa origine cellulare, formandosi da una cellula produttrice di pigmento chiamata melanocita, che conferisce colore alla pelle. Nei nei, la cellula si moltiplica formando un gruppo, poi smette di crescere, lasciando una macchia innocua. Nel melanoma, invece, la crescita cellulare continua in modo aggressivo.

La presenza di nei è fortemente influenzata dai geni e rappresenta un importante fattore di rischio per il melanoma. Circa un terzo dei melanomi si sviluppa a partire da un neo.

Indizi genetici dal conteggio dei nei

La ricerca del QIMR Berghofer ha analizzato i dati di oltre 85.000 partecipanti di origine europea, scoprendo 24 nuove regioni genetiche che determinano il numero di nei presenti in una persona. Si tratta di un aumento di cinque volte rispetto alle cinque aree individuate in un precedente studio del 2018 , anch’esso condotto dai ricercatori del QIMR Berghofer.

Tutte le regioni genetiche coinvolte nel conteggio dei nei, tranne una, svolgono un ruolo anche nel melanoma. Il team ha individuato oltre 250 geni chiave in queste regioni, da prioritizzare per ulteriori ricerche.

Uno dei nuovi geni, SIKE1, regola le risposte immunitarie alle infezioni virali. I ricercatori ritengono che, non funzionando correttamente, potrebbe favorire lo sviluppo del melanoma, compromettendo la capacità del sistema immunitario di individuare e distruggere i melanociti che si moltiplicano in modo anomalo. Questo potrebbe rappresentare un bersaglio promettente per una potenziale immunoterapia in grado di prevenire la crescita del melanoma nelle sue fasi iniziali.

L’autrice principale Shanika Jayasinghe del QIMR Berghofer ha affermato che lo studio si basa su decenni di ricerca all’avanguardia sul cancro della pelle condotta presso l’istituto, che è stato coinvolto in tutti i principali studi sulla genetica dei nei e dei melanomi, dagli studi sui gemelli alle ricerche genomiche su larga scala.

“Sono davvero orgoglioso di portare avanti questa lunga tradizione di ricerca. Il nostro studio contribuisce a una migliore comprensione del perché alcune persone abbiano molti nei e perché altre sviluppino il melanoma, permettendoci così di trattare e prevenire meglio questo tumore della pelle”, ha affermato Jayasinghe.

Cosa succederà dopo?

I ricercatori hanno utilizzato i risultati dello studio per creare un punteggio di rischio poligienico (PRS) per la presenza di nei, al fine di prevedere chi ha una maggiore predisposizione genetica a sviluppare un numero elevato di nei. Questo potrebbe essere integrato in futuro negli strumenti di screening per il melanoma, migliorandone l’accuratezza nell’individuazione dei soggetti ad alto rischio, in modo da poterli sottoporre a un monitoraggio più attento.

Il passo successivo consiste nell’analizzare set di dati ancora più ampi per individuare ulteriori regioni genetiche coinvolte nella molitoria e nel melanoma. I ricercatori stanno inoltre cercando farmaci già esistenti che potrebbero potenzialmente agire sui percorsi biologici appena identificati.

Abstract

Una maggiore comprensione della biologia dei nevi fornirà informazioni sull’eziologia del melanoma. La nostra meta-analisi su larga scala di 14 studi di associazione genomica (GWAS) sui nevi include 85.965 individui di origine europea. Identifichiamo 29 loci associati ai nevi ( p < 5 × 10 ^-8 ), di cui 24 non erano stati precedentemente segnalati in un GWAS condotto per il solo conteggio dei nevi. Abbiamo inoltre identificato 255 geni candidati per i loci dei nevi, tra cui SIKE1 , coinvolto nella regolazione della risposta immunitaria. Questo è interessante perché la regolazione della risposta immunitaria influenza la formazione dei nevi e la suscettibilità al melanoma. Le analisi di arricchimento dei set di geni danno priorità ai percorsi correlati alla risposta immunitaria e ai tumori che non hanno una componente di pigmentazione (ad esempio, seno, prostata e glioma). Ciò suggerisce che la biologia alla base del conteggio dei nevi cattura percorsi di rischio che vanno oltre la pigmentazione e che sono rilevanti per il melanoma. Nelle analisi specifiche per sesso, osserviamo un conteggio totale dei nevi più elevato nelle femmine rispetto ai maschi, tuttavia l’architettura genetica è ampiamente condivisa (correlazione genetica = 0,863, IC 95% = 0,453 – 1,273), indicando che la differenza potrebbe essere influenzata da fattori ambientali e comportamentali piuttosto che genetici. Un punteggio di rischio poligenico per i nevi spiega il 5% della varianza nel numero di nevi, indicando il suo potenziale per migliorare la previsione del rischio di melanoma.

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