Alcuni animali possono rigenerare parti del corpo perdute. Salamandre e girini rana possono ricostruire interi arti dopo l’amputazione. I mammiferi non possono. Per decenni, i biologi hanno cercato di capire il perché. Ora un team guidato da Can Aztekin dell’EPFL (ora presso il Laboratorio Friedrich Miescher della Max Planck Society) ha scoperto che l’ossigeno svolge un ruolo cruciale nella rigenerazione degli arti. Confrontando arti amputati di girini di rana e topi embrionali, i ricercatori hanno scoperto che il modo in cui le cellule percepiscono l’ossigeno determina se la rigenerazione può davvero iniziare. Lo studio è pubblicato su Science .
La rigenerazione degli arti inizia con la guarigione delle ferite. Dopo l’amputazione, le cellule nel sito della lesione devono sigillare rapidamente la ferita e passare a tipi cellulari rigenerativi. Negli anfibi, questo processo si svolge senza intoppi. Nei mammiferi, si ferma presto. La chiusura della ferita è lenta e la formazione delle cicatrici prende il sopravvento, bloccando la rigenerazione.
Una differenza chiave risiede nell’ambiente. Le larve di anfibi si sviluppano in acqua, dove i livelli di ossigeno sono inferiori rispetto all’aria. Inoltre, molte specie competenti nella rigenerazione vivono in ambienti acquatici. Nel frattempo, i tessuti dei mammiferi sono tipicamente esposti a livelli più elevati di ossigeno dopo una lesione.
Ciò che non è chiaro è se questa differenza abbia avuto un ruolo diretto nella rigenerazione o sia semplicemente una conseguenza dello stile di vita.
Una capacità rigenerativa latente
“Per molto tempo, la ricerca sulla rigenerazione si è concentrata sugli anfibi, mentre la rigenerazione dei mammiferi è raramente stata esaminata sperimentalmente fianco a fianco in modo comparabile,” afferma Aztekin. “Sebbene molti studi abbiano dimostrato che specie rigenerative come anfibi e mammiferi condividano geni simili, suggerendo che i mammiferi possano mantenere una capacità rigenerativa latente, non era chiaro se i tessuti dei mammiferi potessero effettivamente attivare programmi rigeneranti degli arti, e cosa ne impedisce di farlo.”
I ricercatori amputarono arti in via di sviluppo da girini di rana ed embrioni di topo e li colturarono fuori dal corpo in condizioni di ossigeno controllate. I livelli di ossigeno sono stati abbassati per adattarsi agli ambienti acquatici o aumentati a livelli vicini all’aria.
Hanno monitorato la risposta delle cellule misurando la chiusura della ferita, il movimento cellulare, l’attività genica, il metabolismo e gli stati epigenetici, inclusi i cambiamenti nell’imballaggio del DNA. Il lavoro si è concentrato su HIF1A , una proteina che agisce come sensore cellulare di ossigeno. Quando l’ossigeno è basso, HIF1A diventa stabile e attiva programmi che preparano il terreno per la guarigione e la rigenerazione delle ferite.
Un cambiamento nel comportamento cellulare
Abbassare i livelli di ossigeno ha avuto un effetto chiaro sugli arti degli embrioni di topo. In condizioni di ridotto ossigeno, le cellule del topo chiudevano le ferite più rapidamente e mostravano segni di entrare in un programma rigenerativo. La stabilizzazione dell’HIF1A ha prodotto effetti simili, anche quando i livelli di ossigeno sono rimasti elevati.
La bassa ossigenazione ha anche modificato il comportamento cellulare, con cellule della pelle che diventano più mobili e alterano le loro proprietà meccaniche. Il metabolismo si è spostato verso la glicolisi, un processo che avviene in condizioni di basso livello di ossigeno. Allo stesso tempo, i segni chimici sulle proteine associate al DNA si sono spostati a favore dell’attivazione di geni correlati alla rigenerazione.
I girini delle rane si comportavano in modo diverso. I loro arti si rigeneravano efficacemente su una vasta gamma di livelli di ossigeno, inclusi livelli ben superiori a quelli normalmente presenti nell’aria. L’analisi molecolare ha mostrato che le loro cellule mantengono un’attività stabile di HIF1A anche quando l’ossigeno aumenta, a causa della bassa espressione di geni che normalmente bloccano questa via.
Confrontando i dataset di rane, assolotli, topi e umani, il team ha trovato un modello coerente. Gli anfibi competenti nella rigenerazione mostrano una capacità ridotta di rilevare l’ossigeno, permettendo di avviare e sostenere programmi rigenerativi. I mammiferi mostrano lo schema opposto. Le loro cellule rispondono fortemente all’ossigeno e disattivano i programmi rigenerivi poco dopo l’infortunio.
Una prospettiva fresca su una questione secolare
I risultati suggeriscono che gli arti dei mammiferi mantengono un potenziale rigenerativo latente nelle fasi iniziali, a seconda di come le cellule rispondono ai segnali ambientali come l’ossigeno. Ciò significa che l’adattamento dei percorsi di rilevamento dell’ossigeno potrebbe un giorno migliorare la guarigione delle ferite o le risposte rigenerative negli esseri umani.
È importante sottolineare che i risultati dimostrano l’attivazione dei meccanismi rigenerativi nei mammiferi, non la completa ricrescita di un arto completamente formato. Ma sebbene lo studio non affermi che la ricrescita degli arti umani sia imminente, mostra che le differenze un tempo ritenute risolte tra specie potrebbero invece dipendere da come le cellule rispondono al loro ambiente.
“Siamo molto entusiasti delle nostre scoperte,” afferma Aztekin. “Confrontando direttamente specie che possono e non possono rigenerarsi, portiamo una prospettiva nuova a una questione secolare. I nostri risultati mostrano che programmi rigenerivi possono essere attivati nei tessuti mammiferi e iniziano a delineare un percorso chiaro e testabile verso la promozione della rigenerazione degli arti negli adulti.”
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