Gli scienziati della Facoltà di Medicina dell’Università di Pittsburgh hanno identificato un tassello cruciale mancante nel mistero di lunga data di come i tumori del melanoma riescano a sfuggire alla morte e a continuare a crescere.
In un articolo pubblicato questa settimana su Science , Jonathan Alder, Ph.D., e i suoi colleghi descrivono una combinazione di alterazioni genetiche che permette alle cellule del melanoma di prolungare drasticamente la propria durata di vita, alimentando al contempo una rapida crescita tumorale. Questa scoperta potrebbe rivoluzionare la comprensione del melanoma da parte dei ricercatori e indicare nuove strategie terapeutiche.
“Abbiamo fatto qualcosa che, in sostanza, era ovvio sulla base di precedenti ricerche di base e che si ricollegava a qualcosa che accade nei pazienti”, ha affermato Alder, professore assistente presso la Divisione di Pneumologia, Allergologia e Medicina Intensiva della Facoltà di Medicina di Pitt.
I telomeri contribuiscono a controllare la durata della vita di una cellula.
I telomeri sono delle strutture protettive situate alle estremità dei cromosomi che impediscono al DNA di degradarsi. Ogni volta che una cellula sana si divide, i suoi telomeri si accorciano leggermente. Alla fine, si accorciano fino al punto in cui la cellula non è più in grado di dividersi.
Mantenere i telomeri alla lunghezza corretta è fondamentale per la salute. Telomeri troppo corti possono causare disturbi legati all’invecchiamento precoce e alla morte prematura. D’altra parte, telomeri insolitamente lunghi sono spesso associati al cancro.
Gli scienziati sanno da tempo che i tumori del melanoma contengono telomeri eccezionalmente lunghi, soprattutto se confrontati con molti altri tipi di cancro.
“Esiste un legame particolare tra il melanoma e il mantenimento dei telomeri”, ha affermato Alder. “Affinché un melanocita si trasformi in una cellula cancerosa, uno degli ostacoli maggiori è quello di immortalizzarsi. Una volta che ci riesce, è sulla buona strada per diventare un tumore.”
L’anello genetico mancante alla base del melanoma
L’enzima telomerasi allunga i telomeri, contribuendo a proteggere i cromosomi e a impedire la morte cellulare. Nella maggior parte delle cellule sane, la telomerasi rimane inattiva. Molti tumori, tuttavia, attivano l’enzima attraverso mutazioni nel gene della telomerasi noto come TERT, consentendo alle cellule tumorali di continuare a dividersi.
Il melanoma è particolarmente dipendente da questa strategia. Circa il 75% dei tumori melanomatosi presenta mutazioni del gene TERT che aumentano la produzione e l’attività della telomerasi.
Eppure, persisteva un mistero. Anche dopo aver introdotto mutazioni del gene TERT nei melanociti, i ricercatori non erano ancora riusciti a ricreare i telomeri insolitamente lunghi presenti nei tumori del melanoma. Ciò suggeriva che mancasse un altro fattore importante.
La dottoressa Pattra Chun-on, internista che sta conseguendo il dottorato di ricerca nel laboratorio di Alder, si è prefissata l’obiettivo di scoprire quell’anello mancante. Sfruttando la sua esperienza in biologia del cancro e il crescente interesse per i telomeri, ha indagato sul perché le mutazioni del gene TERT da sole non fossero sufficienti.
“La parte divertente di questa storia è quando Pattra si è unita al mio laboratorio”, ha detto Alder. “Mi ha contattato dicendomi che era interessata a studiare il cancro. Le ho risposto che io studio i telomeri corti e non quelli lunghi. La cosa è andata avanti finché non ho capito che Pattra non avrebbe mai accettato un ‘no’ come risposta.”
TPP1 completa il puzzle
Precedenti studi del laboratorio di Alder avevano identificato frequenti mutazioni in una proteina che si lega ai telomeri, chiamata TPP1, durante l’analisi di database di mutazioni tumorali.
Chun-on scoprì che queste mutazioni del gene TPP1 assomigliavano molto alle mutazioni del gene TERT. Si verificavano nella regione del promotore del gene TPP1, recentemente annotata, e ne aumentavano la produzione. Questa scoperta attirò immediatamente l’attenzione di Alder, poiché gli scienziati avevano già dimostrato che il gene TPP1 potenzia l’attività della telomerasi.
“I biochimici, più di dieci anni prima di noi, avevano dimostrato che la TPP1 aumenta l’attività della telomerasi in provetta, ma non sapevamo che questo accadesse effettivamente a livello clinico”, ha affermato.
Chun-on, che è anche iscritto a un programma di dottorato presso il Dipartimento di Salute Ambientale e del Lavoro della Scuola di Sanità Pubblica di Pitt, ha quindi introdotto nelle cellule le forme mutate di TERT e TPP1. Lavorando insieme, le due proteine hanno prodotto i telomeri eccezionalmente lunghi che caratterizzano i tumori del melanoma.
I risultati hanno rivelato che TPP1 era il fattore mancante a lungo cercato, un fattore che era rimasto nascosto in bella vista.
Nuovo bersaglio per i futuri trattamenti del melanoma
I risultati offrono una nuova spiegazione su come il melanoma si sviluppa e sopravvive. Identificano inoltre un sistema di mantenimento dei telomeri specifico per il cancro, che potrebbe diventare un bersaglio promettente per future terapie.
Altri autori dello studio sono Angela M. Hinchie, Agustin A. Gil Silva, Ph.D., Elizabeth Rush, Cindy Sander, Brittani KN Seynnaeve, MD, MS, John M. Kirkwood, MD, tutti di Pitt, UPMC o entrambi; Holly C. Beale, Ph.D., e Olena M. Vaske, Ph.D., entrambe dell’Università della California, Santa Cruz; Carla J. Connelly, della Johns Hopkins University; e Carol W. Greider, Ph.D., dell’Università della California, Santa Cruz e della Johns Hopkins University.
La ricerca è stata finanziata dalle sovvenzioni R35CA209974 e R01HL135062 dei National Institutes of Health.
L’immortalità cellulare riceve una spinta
I telomeri sono sequenze di DNA che proteggono le estremità dei cromosomi e si accorciano con la divisione cellulare. L’enzima telomerasi mantiene la lunghezza dei telomeri, consentendo alle cellule di continuare a dividersi. Le cellule tumorali presentano spesso un’elevata attività della telomerasi e mutazioni non codificanti nel gene TERT (che codifica per la telomerasi) sono frequentemente riscontrate nei tumori. Chun-on et al . hanno studiato i melanomi e identificato mutazioni nel promotore di TPP1 , che codifica per la proteina legante i telomeri TPP1, la quale recluta la telomerasi ai telomeri. Tali mutazioni del promotore hanno creato un sito di legame per un fattore di trascrizione simile alle mutazioni precedentemente identificate nel promotore del gene TERT . La co-espressione di TERT e TPP1 porta a un allungamento sinergico dei telomeri, indicando che le mutazioni di TPP1 e del promotore di TERT cooperano per immortalare le cellule del melanoma. —PNKAbstract
Superare la senescenza replicativa è un passaggio essenziale durante l’oncogenesi e la riattivazione di TERT attraverso mutazioni del promotore è un meccanismo comune. Le mutazioni del promotore di TERT sono acquisite in circa il 75% dei melanomi, ma non sono sufficienti a mantenere i telomeri, suggerendo che siano necessarie mutazioni aggiuntive. Abbiamo identificato un gruppo di varianti nel promotore di ACD che codifica per la componente shelterin TPP1. Le varianti del promotore di ACD sono presenti in circa il 5% dei melanomi cutanei e si presentano in concomitanza con mutazioni del promotore di TERT . Le due varianti somatiche più comuni creano o modificano i siti di legame per i fattori di trascrizione E-twenty-six (ETS), in modo simile alle mutazioni nel promotore di TERT . Le varianti aumentano l’espressione di TPP1 e agiscono insieme a TERT per allungare sinergicamente i telomeri. I nostri risultati suggeriscono che le varianti del promotore di TPP1 collaborano con l’attivazione di TERT per migliorare il mantenimento dei telomeri e l’immortalizzazione nel melanoma.
Materiale fornito dall’Università di Pittsburgh . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Pattra Chun-on, Angela M. Hinchie, Holly C. Beale, Agustin A Gil Silva, Elizabeth Rush, Cindy Sander, Carla J. Connelly, Brittani K.N. Seynnaeve, John M. Kirkwood, Olena M. Vaske, Carol W. Greider, Jonathan K. Alder. TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma. Science, 2022; 378 (6620): 664 DOI: 10.1126/science.abq0607
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