I ricercatori del Weill Cornell Medicine hanno “decostruito” gli effetti antidepressivi della ketamina per identificare potenziali nuove strategie per il trattamento della depressione. Sebbene siano disponibili molti trattamenti efficaci per la depressione, non tutti i pazienti rispondono ad essi.
Circa un terzo dei pazienti deve provare diversi farmaci prima di trovare finalmente sollievo, e un altro terzo soffre di depressione resistente al trattamento. Un anestetico chiamato ketamina può fornire un sollievo immediato ad alcuni pazienti con depressione resistente al trattamento, ma gli effetti sono spesso di breve durata.
La ketamina può anche avere gravi effetti collaterali per alcuni pazienti, tra cui alterazioni della frequenza cardiaca o della pressione sanguigna, sensazione di distacco dai propri pensieri o da se stessi e dipendenza.
“Abbiamo davvero bisogno di nuove terapie”, ha affermato il dottor Conor Liston, professore di psichiatria titolare della cattedra Robert Michels presso la Weill Cornell Medicine e professore di neuroscienze presso il Feil Family Brain and Mind Research Institute della stessa università. “Comprendendo il meccanismo d’azione della ketamina, speravamo di trovare nuovi modi per ottenere rapidamente effetti antidepressivi simili, senza alcuni di questi effetti collaterali.”
Individuare il meccanismo alla base dei benefici iniziali della ketamina
Studi precedenti avevano dimostrato che i farmaci che bloccano i recettori degli oppioidi nel cervello interferiscono con gli effetti antidepressivi della ketamina, indicando che questi recettori svolgono un ruolo nella sua attività. Pertanto, il dottor Liston ha collaborato con il dottor Joshua Levitz, professore di biochimica e biofisica presso la Weill Cornell Medicine, per identificare con precisione quali fossero i recettori chiave.
In uno studio pubblicato su Cell , i ricercatori dimostrano che la ketamina agisce su uno specifico sottoinsieme di recettori oppioidi presenti su cellule cerebrali specializzate chiamate interneuroni nella corteccia prefrontale, una regione del cervello che svolge un ruolo centrale nelle emozioni, nell’attenzione e nel comportamento.
Gli interneuroni agiscono come regolatori principali dell’attività cellulare in questa regione del cervello, ha spiegato il dottor Levitz. Ma uno stress eccessivo fa sì che queste cellule diventino iperattive e sopprimano indebitamente l’attività cellulare cerebrale complessiva nella corteccia prefrontale, contribuendo alla depressione.
La ketamina può invertire questo effetto stimolando i recettori degli oppioidi e riducendo così l’attività degli interneuroni.
“La ketamina agisce su questi recettori oppioidi, alleviando l’inibizione esercitata dagli interneuroni e riattivando le cellule della corteccia prefrontale per un brevissimo periodo di tempo, forse solo per 15 o 20 minuti”, ha affermato il dottor Levitz, che è anche professore di biochimica in psichiatria presso la Weill Cornell Medicine. “Sembra che questo sia sufficiente per avviare l’intero processo di risveglio corticale.”
Il team ha inoltre dimostrato di poter ricreare gli effetti antidepressivi della ketamina nei topi combinando piccole dosi di tre farmaci che agiscono sullo stesso percorso, il che potrebbe fornire un’alternativa efficace alla ketamina con minori effetti collaterali.
“Questa strategia sinergica potrebbe produrre rapidi effetti antidepressivi a dosi molto più basse di ciascun composto”, ha affermato il dottor Liston, che è anche psichiatra presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. “Evitando dosi più elevate, possiamo evitare gli effetti collaterali.”
La dottoressa Hermany Munguba, all’epoca ricercatrice post-dottorato presso i dottori Liston e Levitz, e Anisul Arefin, dottorando nel laboratorio di Levitz, sono stati co-primi autori di questo studio.
Il mantenimento degli effetti antidepressivi richiede la segnalazione di molteplici segnali nelle cellule cerebrali.
Il secondo studio, frutto della collaborazione tra i laboratori del dottor Levitz e del dottor Francis Lee, direttore del dipartimento di psichiatria e titolare della cattedra Jack D. Barchas, MD di psichiatria presso la Weill Cornell Medicine, ha fornito nuove informazioni sugli effetti antidepressivi a lungo termine della ketamina.
Pubblicato su Science Advances , lo studio ha confermato in un modello preclinico che l’interazione tra le cellule cerebrali di un recettore chiamato TrkB e di un recettore chiamato mGluR5 è essenziale per il mantenimento degli effetti antidepressivi della ketamina, basandosi su precedenti studi su cellule e tessuti condotti dal team.
“È sempre stato noto che la ketamina agisce su diversi recettori cerebrali, chiamati recettori NMDA”, ha affermato il dottor Lee, che è anche primario di psichiatria presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. “Scoprire che i recettori mGluR5 sono coinvolti negli effetti antidepressivi della ketamina è una novità”.
Studi precedenti hanno dimostrato che la ketamina e altri antidepressivi innescano il rilascio del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), una proteina che promuove la sopravvivenza, la crescita e la funzione delle cellule cerebrali.
Approfondendo il meccanismo attraverso il quale esercita i suoi effetti, il team ha dimostrato che il BDNF stimola il recettore tirosin-chinasico TrkB e promuove l’interazione con il recettore mGluR5, un’interazione che rafforza le connessioni e migliora la comunicazione tra le cellule cerebrali.
Questa interazione porta anche alla rimozione di alcuni recettori mGluR5 dalla membrana cellulare. Ciò impedisce che un’eccessiva comunicazione tra le cellule provochi un indebolimento delle sinapsi da parte dei recettori.
“I farmaci che stimolano queste interazioni rafforzano tutte le connessioni cerebrali che si sono indebolite durante la depressione, contribuendo così a promuovere gli effetti antidepressivi sia iniziali che a lungo termine”, ha affermato il dottor Levitz. “In questo modo, le connessioni cerebrali diventano più solide e al contempo si elimina la possibilità di indebolirle.”
Anisul Arefin, la dottoressa Jihye Kim, professoressa assistente di psichiatria presso la Weill Cornell Medicine, e il dottor Manas Pratim Chakraborty, ex ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Levitz, sono stati co-primi autori dello studio.
Trasferire i risultati in ambito clinico
Il dottor Liston e i suoi colleghi si stanno preparando ad avviare una sperimentazione clinica per verificare se la combinazione di piccole dosi di farmaci già esistenti, la cui sicurezza ed efficacia sono state dimostrate nell’uomo, possa riprodurre nei pazienti gli effetti antidepressivi osservati nello studio pubblicato su Cell .
“Se ciò fosse vero, potremmo rendere disponibili queste nuove terapie ai pazienti in tempi più rapidi”, ha affermato il dottor Liston.
La dottoressa Lee e il dottor Levitz continuano a studiare se la combinazione di basse dosi di farmaci esistenti che agiscono sui recettori mGluR5 con basse dosi di ketamina possa produrre effetti antidepressivi duraturi con minori effetti collaterali, con l’obiettivo di avviare in futuro una sperimentazione clinica. Questa rapida traslazione dei loro risultati è stata facilitata dalla competenza multidisciplinare dei team in psichiatria clinica, segnalazione molecolare e biochimica, ha affermato la dottoressa Lee.
Nel complesso, gli sforzi volti a comprendere meglio i farmaci esistenti contribuiranno a migliorarne l’uso e ad aiutare i medici a sviluppare combinazioni di farmaci basate su evidenze scientifiche, anziché procedere per tentativi ed errori.
“Questi due studi, nel loro insieme, ridefiniscono il nostro modo di pensare all’efficacia della ketamina sui pazienti”, ha affermato il dottor Lee. “Dimostrano ai pazienti che stiamo facendo progressi verso terapie innovative e li aiuteranno a comprendere meglio i trattamenti che stanno ricevendo.”
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