La differenziazione scalabile di organoidi cardiaci umani a partire da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) genera tessuti cardiaci per la terapia cellulare cardiaca.

L’infarto miocardico rimane una delle principali cause di morte a livello mondiale. In seguito a un infarto, parte del muscolo cardiaco viene danneggiata in modo irreversibile e sostituita da tessuto cicatriziale che, pur essendo strutturalmente necessario, compromette la funzione cardiaca e può portare a insufficienza cardiaca cronica.

Le terapie attuali si concentrano sul ripristino del flusso sanguigno e sulla gestione dei sintomi, ma non affrontano la perdita di tessuto cardiaco funzionale. Le terapie cellulari sono state esplorate come potenziale approccio rigenerativo. Tuttavia, la loro applicazione clinica è stata limitata da problematiche legate alla sopravvivenza cellulare , alla scalabilità e alla sicurezza, incluso il rischio di aritmie.

In uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Theranostics , un team di ricerca guidato dalla Dott.ssa Carolina Gálvez-Montón (Istituto di ricerca Germans Trias i Pujol – IGTP -, gruppo ICREC – Insufficienza cardiaca e rigenerazione cardiaca) e dal Dott. Kurt Pfannkuche (Università di Colonia) descrive lo sviluppo di una strategia basata sugli organoidi cardiaci per ovviare a tali limitazioni.

Gli organoidi cardiaci sono strutture tissutali tridimensionali che replicano le principali caratteristiche strutturali e funzionali del cuore umano. In questo studio, i ricercatori hanno messo a punto un sistema di produzione basato su un bioreattore che consente la generazione di questi organoidi su una scala compatibile con potenziali applicazioni cliniche.

L’approccio è stato valutato in un modello preclinico di infarto miocardico su suini presso il Centro di Medicina Comparata e Bioimmagini della Catalogna (CMCiB). I risultati mostrano che gli organoidi sono stati in grado di integrarsi nel tessuto ospite , sono stati associati a un miglioramento della funzione cardiaca e hanno contribuito a una riduzione delle dimensioni della cicatrice. Non sono stati osservati effetti aritmogeni nelle condizioni testate.

“Questo lavoro offre un nuovo approccio per affrontare i limiti delle terapie cellulari nel contesto dell’infarto miocardico, in particolare in termini di scalabilità e sicurezza”, afferma la Dott.ssa Carolina Gálvez-Montón. “Sebbene si tratti di risultati preclinici, aprono la strada a ulteriori progressi nello sviluppo di strategie rigenerative basate sugli organoidi.”

Questi risultati supportano il potenziale degli organoidi cardiaci come piattaforma per le terapie rigenerative e forniscono una base per ulteriori studi volti a valutarne la sicurezza e l’efficacia in ambito clinico.

Abstract

Motivazione: Gli organoidi cardiaci hanno il potenziale per superare i limiti delle terapie cellulari per l’infarto miocardico, in particolare migliorando l’attecchimento cellulare.

Metodi: La differenziazione di iPSC in cardiomiociti (CO) con potenziali d’azione e lunghezze dei sarcomeri simili a quelli di cellule mature è stata ottenuta entro 20 giorni. I CO erano costituiti da cardiomiociti, fibroblasti cardiaci e cellule endoteliali. La microscopia elettronica a trasmissione e la microscopia ottica hanno rivelato sarcomeri organizzati e la presenza di potenziali giunzioni comunicanti. Inoltre, abbiamo validato una strategia di upscaling assistita da bioreattore per produrre le elevate densità cellulari necessarie per la medicina rigenerativa cardiaca. Il trapianto di CO in cuori di maiale acutamente infartuati è stato eseguito con successo, fungendo da modello preclinico per la terapia cellulare cardiaca.

Risultati: È stata utilizzata una quantità modesta di 3.500 organoidi e sono stati osservati livelli notevoli di attecchimento nell’area infartuata del cuore del maiale. Nel periodo di follow-up da 8 a 30 giorni, la somministrazione di CO non ha causato eventi aritmici. Inoltre, i maiali trattati con CO hanno mostrato un miglioramento della funzione cardiaca e una riduzione delle dimensioni della cicatrice rispetto al gruppo di controllo. La trascrittomica spaziale dimostra la down-regulation della segnalazione profibrotica nei CO impiantati al giorno 30.

Conclusioni: In sintesi, questo studio presenta una nuova tecnologia per la generazione di organoidi cardiaci composti dai principali tipi cellulari del miocardio funzionale, offrendo una piattaforma per lo sviluppo di terapie cardiache basate sulle cellule.

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