I ricercatori dell’Università di Kanazawa hanno identificato meccanismi neurali di motivazione guidati dalla dopamina in un modello murino di dipendenza comportamentale, offrendo spunti per il trattamento.
Il professore associato Naoya Nishitani e il professor Katsuyuki Kaneda dell’Università di Kanazawa hanno identificato come i meccanismi neurali guidati dalla dopamina regolano la motivazione in un modello murino di dipendenza comportamentale. I risultati, pubblicati su Neuropsychopharmacology , forniscono nuove informazioni sui circuiti cerebrali alla base della motivazione anomala e potrebbero essere utili per lo sviluppo di trattamenti per i disturbi comportamentali e psichiatrici.
La motivazione a ricercare ricompense è un principio comportamentale fondamentale riscontrato in tutte le specie. Tuttavia, una motivazione eccessiva verso le ricompense può sfociare in comportamenti di dipendenza come la tossicodipendenza e l’alimentazione patologica. Negli ultimi anni, le dipendenze comportamentali legate ad attività specifiche, come l’uso di internet, il gioco d’azzardo e i videogiochi, sono diventate una crescente preoccupazione sociale. Tuttavia, poiché gli animali da laboratorio come i roditori non manifestano naturalmente questi comportamenti, è stato difficile sviluppare modelli animali appropriati che replichino la dipendenza comportamentale, lasciando i meccanismi neurali sottostanti poco compresi.
Studi precedenti hanno dimostrato che la “corsa sulla ruota” è altamente gratificante per i roditori e condivide caratteristiche comportamentali e neurali con i modelli di tossicodipendenza. Pertanto, la corsa sulla ruota è considerata una ricompensa naturale in grado di indurre una forte motivazione, simile a quella provocata dalle droghe che creano dipendenza.
Il nucleo accumbens mediale (mNAc), una regione cerebrale centrale coinvolta nell’elaborazione della ricompensa, riceve un denso input dopaminergico e svolge un ruolo nella motivazione sia verso le droghe che creano dipendenza sia verso il cibo.
La motivazione è generalmente suddivisa in due componenti: “ricerca della ricompensa” e “consumo della ricompensa”, ciascuna delle quali si ritiene sia governata da circuiti neurali distinti. I metodi tradizionali, tuttavia, si sono rivelati inadeguati per isolare queste due componenti nel contesto della corsa sulla ruota, e le loro basi neurali sono rimaste poco chiare.
In questo studio, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo compito operante che utilizza la corsa sulla ruota come ricompensa per indagare le basi neurali della motivazione per specifici comportamenti. In questo compito, i topi potevano accedere a 1 minuto di corsa sulla ruota inserendo il naso in un foro (nose poke). Il numero di introduzioni del naso fungeva da misura della “ricerca della ricompensa”, mentre la durata della corsa sulla ruota al minuto fungeva da indicatore del “consumo della ricompensa”.
Esperimenti farmacologici hanno rivelato che la neurotrasmissione dopaminergica tramite i recettori dopaminergici D1 e D2 nel nucleo accumbens mediale (mNAc) è essenziale per la ” ricerca della ricompensa “, mentre i recettori D1 svolgono un ruolo anche nel “consumo della ricompensa”.
Utilizzando la fotometria a fibre ottiche, i ricercatori hanno monitorato l’attività neurale in tempo reale nel nucleo accumbens mediale (mNAc) durante l’esecuzione di un compito. Nei compiti che richiedevano 10 pressioni del naso per ottenere 1 minuto di corsa sulla ruota, l’attività del mNAc diminuiva prima della prima pressione del naso, indicando l’inizio della “ricerca della ricompensa”, e aumentava dopo la decima pressione del naso, una volta ottenuta la ricompensa.
Le registrazioni di fotometria a fibre ottiche del rilascio di dopamina nel mNAc hanno mostrato aumenti sia prima della prima che dopo la decima spinta del naso.
Questi risultati suggeriscono che il rilascio di dopamina aumenta prima della “ricerca della ricompensa” e di nuovo dopo che la ricompensa è stata ottenuta, mentre l’attività neuronale del mNAc diminuisce durante la “ricerca della ricompensa” e aumenta al momento della sua erogazione.
Infine, utilizzando antagonisti dei recettori D1 o D2 , i ricercatori hanno esaminato come la segnalazione della dopamina si relaziona ai cambiamenti nell’attività neuronale. I topi trattati con un antagonista del recettore D1 non hanno mostrato la riduzione dell’attività del mNAc prima della prima puntura del naso.
Nel complesso, questi risultati suggeriscono che l’aumento del rilascio di dopamina, seguito dalla . soppressione dell’attività neuronale nel nucleo accumbens mediata dal recettore D1, svolge un ruolo cruciale nel guidare l’espressione del comportamento motivato verso la corsa sulla ruota
Questo studio dimostra che la corsa sulla ruota nei topi può fungere da modello per la dipendenza comportamentale e chiarisce i meccanismi neurali alla base della motivazione per comportamenti specifici. Ricerche future incentrate sui meccanismi che guidano i cambiamenti nell’attività neurale potrebbero fornire una comprensione più approfondita dei disturbi psichiatrici caratterizzati da una motivazione anomala verso ricompense naturali, come il disturbo depressivo maggiore e le dipendenze comportamentali.
Abstract
La motivazione anomala per le ricompense naturali è un segno distintivo di vari disturbi psichiatrici, tra cui la dipendenza comportamentale. La via dopaminergica mesolimbica è stata identificata come un modulatore critico del comportamento motivato, principalmente sulla base di studi che utilizzano compiti operanti rinforzati con cibo. Tuttavia, l’attenzione alle ricompense alimentari negli studi precedenti limita la generalizzabilità di questi risultati ad altre ricompense naturali implicate nella dipendenza comportamentale. In questo studio, abbiamo indagato le proprietà rinforzanti e altamente motivazionali della corsa sulla ruota nei roditori sviluppando una procedura di condizionamento operante rinforzato con la corsa sulla ruota. Questa procedura ha permesso la quantificazione indipendente dei comportamenti appetitivi e consumatori come risposte operanti e durata della corsa, rispettivamente, facilitando un’esplorazione approfondita del ruolo della segnalazione dopaminergica nel nucleo accumbens mediale (mNAc) nella motivazione alla corsa sulla ruota. I risultati hanno indicato che l’inibizione sistemica dei recettori dopaminergici D1 e D2 ha soppresso il comportamento appetitivo, mentre l’inibizione di D I recettori D1 hanno ridotto il comportamento consumatorio. Allo stesso modo, l’inibizione dell’attività neuronale del mNAc e il blocco dei ha compromesso in recettori D1 e D2 in questa regione hanno diminuito il comportamento appetitivo, con l’inibizione del recettore D1 che modo specifico il comportamento consumatorio. Le registrazioni di fotometria a fibre ottiche hanno dimostrato che le diminuzioni dell’attività neuronale del mNAc e gli aumenti dei livelli di dopamina precedevano il comportamento appetitivo. Inoltre, l’attività neuronale del mNAc e i livelli di dopamina erano elevati in seguito a segnali che indicavano la disponibilità di correre sulla ruota. Infine, l’inibizione sistemica del recettore D1 ha attenuato la riduzione dell’attività neuronale del mNAc osservata durante il comportamento appetitivo. Questi risultati suggeriscono che l’aumento del rilascio di dopamina e la successiva . soppressione dell’attività neuronale del mNAc mediata dal recettore D1 sono alla base del comportamento motivato per la corsa sulla ruota
Naoya Nishitani et al, Medial nucleus accumbens dopamine receptors modulate motivation for wheel running in male mice, Neuropsychopharmacology (2025). DOI: 10.1038/s41386-025-02136-w
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