Durante lo sviluppo cerebrale, i neuroni di nuova formazione devono attraversare tessuti densamente impacchettati per raggiungere la loro destinazione finale nella corteccia cerebrale, dove entrano a far parte della rete di comunicazione del cervello. Questo percorso costringe le cellule a passare attraverso stretti spazi tra le fibre e le cellule vicine.
Un nuovo studio pubblicato su Nature ha rivelato una conseguenza inaspettata di questo processo. I ricercatori dell’Istituto per le Scienze Integrate Cellulari e dei Materiali (WPI-iCeMS) dell’Università di Kyoto e delle istituzioni collaboratrici hanno scoperto che i neuroni migranti subiscono regolarmente danni significativi al DNA. Nello specifico, le cellule sviluppano rotture a doppio filamento, una grave forma di danno al DNA in cui entrambi i filamenti della doppia elica del DNA vengono tagliati.
Sebbene le rotture a doppio filamento del DNA siano tipicamente associate a mutazioni, disfunzioni cellulari e persino alla morte cellulare, i ricercatori hanno scoperto che sono una parte normale dello sviluppo della corteccia cerebrale. Nei cervelli sani, il danno viene riparato rapidamente prima che possa causare problemi permanenti.
“Il cervello in via di sviluppo sembra essersi evoluto per tollerare e riparare efficacemente il danno neuronale”, afferma la professoressa Mineko Kengaku del WPI-iCeMS, che ha guidato lo studio. “Ma comprendere i limiti di questa tolleranza – e cosa accade quando la riparazione è incompleta – ci avvicina alla comprensione di una serie di patologie neurologiche.”
Danni al DNA durante la migrazione neuronale
Per studiare come si verifica questo danno, i ricercatori hanno ricreato le difficoltà fisiche affrontate dai neuroni in via di sviluppo. Hanno guidato i neuroni attraverso minuscoli microcanali progettati per imitare gli spazi ristretti presenti nel tessuto cerebrale in crescita.
Utilizzando marcatori fluorescenti, il team ha osservato la comparsa di rotture a doppio filamento del DNA man mano che i neuroni si spostavano attraverso i canali. Una volta che le cellule emergevano dall’altro lato, il danno scompariva gradualmente. La maggior parte delle rotture veniva riparata entro 24 ore e i neuroni continuavano a funzionare normalmente.
I ricercatori hanno identificato la fonte del danno nella Topoisomerasi IIβ, un enzima che normalmente aiuta le cellule a gestire lo stress all’interno del DNA. In condizioni normali, l’enzima taglia temporaneamente i filamenti di DNA per alleviare la torsione e la tensione generate dalla normale attività cellulare prima di ricongiungerli.
Il processo può essere paragonato al taglio di un cavo aggrovigliato per eliminare le torsioni e poi al suo ricollegamento. Tuttavia, quando i neuroni sono sottoposti a stress meccanico mentre si fanno strada attraverso spazi ristretti, l’enzima può rimanere intrappolato a metà del processo, lasciando sezioni di DNA rotte. La cellula si affida quindi a un meccanismo di riparazione chiamato ricombinazione non omologa delle estremità per ricongiungere le estremità danneggiate del DNA.
Perché i neuroni guariscono mentre le altre cellule no
Il team ha scoperto che il danno al DNA neuronale differisce dal danno osservato in alcune cellule tumorali che si muovono attraverso gli stessi microcanali. Nelle cellule tumorali, il danno al DNA tende a verificarsi in modo più casuale e può interrompere la normale attività cellulare o innescare la morte cellulare.
Al contrario, le rotture del DNA nei neuroni erano concentrate principalmente in regioni del genoma non attivamente coinvolte nelle funzioni geniche critiche. Poiché i geni essenziali sono in gran parte risparmiati, le cellule sono in grado di mantenere la normale funzionalità nonostante il danno temporaneo.
Quando la riparazione del DNA non è sufficiente
Per studiare le conseguenze di una riparazione fallita, i ricercatori hanno creato dei topi geneticamente modificati i cui neuroni cerebellari di nuova formazione erano privi di Ligasi 4, un enzima necessario per riparare le rotture del DNA.
I topi si sono sviluppati normalmente e non hanno mostrato anomalie evidenti nelle fasi iniziali. Tuttavia, una volta raggiunta l’età adulta, hanno iniziato a manifestare lievi, ma progressivamente peggiorati, problemi di equilibrio. Questi sintomi sono simili a quelli osservati in alcune patologie umane legate all’instabilità genomica che interessano il cervelletto.
Indizi sulla diversità cerebrale e le malattie
I risultati suggeriscono che la rottura e la riparazione del DNA potrebbero svolgere un ruolo più importante nella biologia cerebrale di quanto si pensasse in precedenza. I ricercatori ora vogliono capire se questi cambiamenti precoci del DNA contribuiscono alle differenze tra i singoli neuroni e se influenzano le malattie neuroevolutive o neurodegenerative in età adulta.
“Questo cambia il nostro modo di pensare al genoma neuronale”, afferma il professor Kengaku. “Tutti i neuroni derivano dallo stesso DNA, ma i danni e i processi di riparazione del DNA possono introdurre piccole differenze genetiche tra i singoli neuroni attraverso un breve percorso meccanico. Parte di questa storia potrebbe essere scritta nel genoma stesso.”
Lo studio è stato condotto grazie alla collaborazione tra l’Università di Kyoto, l’Università di Tokyo, l’Università di Osaka, l’Università Nazionale di Singapore e l’Istituto Metropolitano di Scienze Mediche di Tokyo.
Abstract
Le cellule migranti tendono ad avere nuclei molli che si deformano e penetrano in spazi ristretti. L’estesa deformazione nucleare durante la migrazione può causare la rottura dell’involucro nucleare e danni al DNA nelle cellule tumorali, il che può contribuire alla trasformazione maligna durante la progressione del tumore. Tuttavia, l’importanza del danno al DNA nella migrazione fisiologica è meno compresa. Qui dimostriamo che la migrazione dei neuroni nelle cortecce cerebrali e cerebellari in via di sviluppo è accompagnata da massicce rotture a doppio filamento del DNA (DSB) dovute allo stress meccanico durante il passaggio attraverso stretti spazi interstiziali. A differenza di molte altre cellule migranti, queste DSB si verificano senza rottura rilevabile dell’involucro nucleare. La migrazione confinata aumenta le DSB legate covalentemente alla topoisomerasi-IIβ e queste lesioni vengono riparate tramite giunzione non omologa delle estremità durante lo sviluppo cerebrale senza causare la morte cellulare. Il sequenziamento del genoma ha rivelato che le DSB tendono a verificarsi in regioni trascrizionalmente inattive. La delezione della ligasi IV all’inizio della migrazione neuronale porta a un accumulo persistente di DSB nei neuroni cerebellari con moderate modifiche trascrizionali in geni correlati alla funzione sinaptica, allo sviluppo neuronale e alle risposte allo stress e immunitarie. Il topo mutante sviluppa lievi deficit motori in età adulta, il che suggerisce che il danno al DNA generato durante il normale sviluppo cerebrale rappresenti un potenziale rischio di malattia se non riparato.
Materials provided by Kyoto University. Note: Content may be edited for style and length.
Zhejing Zhang, Andres Canela, Junko Kurisu, Peilin Zou, Takumi Kawaue, Naotaka Nakazawa, Noriko Takeda, Mai Saeki, Masaki Utsunomiya, Merve Bilgic, Fumiyoshi Ishidate, Gianluca Grenci, Takahiro Furuta, Yusuke Kishi, Hiroyuki Sasanuma, Mineko Kengaku. Confined migration induces non-lethal DNA damage in developing neurons. Nature, 2026; DOI: 10.1038/s41586-026-10648-8
by 