In precedenza, i ricercatori ritenevano che questa condizione si sviluppasse principalmente a causa di una combinazione di predisposizione genetica e influenze legate allo stile di vita o all’ambiente. Tuttavia, i risultati pubblicati sulla rivista Hepatology dimostrano che, in alcuni casi, una singola mutazione ereditaria può svolgere un ruolo centrale nello scatenare la malattia.

Il team ha ricondotto la variante al gene MET, che svolge un ruolo importante nella riparazione del fegato e nel modo in cui l’organismo elabora i grassi. Quando questo gene non funziona correttamente, il grasso inizia ad accumularsi all’interno delle cellule epatiche. Questo accumulo può portare all’infiammazione. Nel tempo, l’infiammazione può progredire in fibrosi e cicatrici che irrigidiscono il fegato. Negli stadi più avanzati, la condizione può evolvere in cirrosi, che può causare danni permanenti al fegato o persino cancro al fegato.

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica colpisce circa un terzo degli adulti in tutto il mondo. La sua forma più grave, la steatoepatite associata a disfunzione metabolica, è destinata a diventare la principale causa di cirrosi e la ragione principale per i trapianti di fegato nel prossimo futuro.

“Questa scoperta apre una finestra su come rare varianti genetiche ereditarie possano essere alla base di malattie comuni”, afferma l’autore principale Filippo Pinto e Vairo, MD, Ph.D., direttore medico del Programma per le malattie rare e non diagnosticate presso il Centro di Medicina Individualizzata della Mayo Clinic. “Fornisce nuove informazioni sulla patogenesi di questa malattia e potenziali bersagli terapeutici per la ricerca futura.”

Un caso familiare svela l’indizio genetico

La scoperta è iniziata con l’analisi genomica di una donna e di suo padre, entrambi affetti da steatoepatite associata a disfunzione metabolica. È interessante notare che nessuno dei due soffriva di diabete o colesterolo alto, due dei fattori di rischio più comuni associati all’accumulo di grasso nel fegato.

Poiché le spiegazioni usuali non erano applicabili, i ricercatori hanno eseguito un’analisi genetica approfondita, esaminando il DNA di oltre 20.000 geni. Durante questa ricerca, hanno identificato una piccola ma potenzialmente significativa alterazione nel gene MET.

Lavorando a stretto contatto con gli scienziati del John & Linda Mellowes Center for Genomic Sciences and Precision Medicine del Medical College of Wisconsin, diretto dal dottor Raul Urrutia, il team di ricerca ha confermato che questa mutazione interferiva con un processo biologico critico.

I geni sono costituiti da lettere chimiche che contengono le istruzioni per il funzionamento dell’organismo. In questo caso, una singola lettera scambiata all’interno della sequenza di DNA ha interrotto il messaggio, impedendo al fegato di metabolizzare correttamente i grassi. Questa rara variante genetica, riscontrata nella famiglia, non era mai stata documentata prima nella letteratura scientifica o nei database genetici pubblici.

“Questo studio dimostra che le malattie rare non sono poi così rare, ma spesso si nascondono nell’ampio ventaglio di patologie complesse, sottolineando l’immenso potenziale della medicina personalizzata nell’identificarle e nel consentire la progettazione di diagnostica avanzata e terapie mirate”, afferma la dottoressa Urrutia.

Un ampio studio genomico individua varianti simili

Per capire se questa mutazione potesse comparire in altri pazienti, i ricercatori hanno analizzato i dati dello studio Tapestry della Mayo Clinic. Questa ampia iniziativa di sequenziamento dell’esoma mira a identificare i fattori genetici che influenzano le malattie.

Il progetto Tapestry ha esaminato il DNA germinale di oltre 100.000 partecipanti negli Stati Uniti, creando un ampio database genomico a supporto della ricerca su patologie sia consolidate che emergenti.

Tra i quasi 4.000 adulti partecipanti allo studio Tapestry affetti da steatosi epatica associata a disfunzione metabolica, circa l’1% presentava varianti rare nello stesso gene MET che potrebbero contribuire alla patologia. Quasi il 18% di queste varianti si è verificato nella stessa regione chiave identificata nella famiglia originaria, rafforzando l’evidenza del ruolo di questo gene nelle malattie epatiche.

“Questa scoperta potrebbe potenzialmente interessare centinaia di migliaia, se non milioni, di persone in tutto il mondo affette da steatosi epatica associata a disfunzione metabolica o a rischio di svilupparla”, afferma il dottor Konstantinos Lazaridis, autore principale dello studio e direttore esecutivo del Centro per la Medicina Individualizzata, titolare della cattedra Carlson e Nelson.

Il dottor Lazaridis ha inoltre sottolineato l’importanza dello studio Tapestry nel rivelare i fattori genetici nascosti alla base delle malattie.

“Una volta scoperta una variante patogena, l’analisi del nostro archivio dati Tapestry ci fornisce una visione più chiara degli strati nascosti della malattia, e questa scoperta è una delle prime a dimostrarne la rilevanza scientifica”, afferma il Dott. Lazaridis. “Questo risultato evidenzia il profondo valore dello studio delle malattie familiari e il merito dei grandi set di dati genomici, che possono rivelare rare varianti genetiche con implicazioni più ampie per la salute della popolazione.”

La genomica di precisione aiuta a risolvere i misteri della medicina

I risultati evidenziano inoltre il ruolo crescente della medicina genomica nell’assistenza clinica presso la Mayo Clinic. Ricercatori e medici utilizzano sempre più spesso tecnologie genetiche avanzate per contribuire a scoprire le cause di malattie complesse.

Dal suo lancio nel 2019, il Programma per le malattie rare e non diagnosticate ha fornito a oltre 3.200 pazienti l’accesso a test genomici completi. Il programma collabora con quasi 300 medici in 14 divisioni della Mayo Clinic per offrire diagnosi di precisione a pazienti affetti da patologie difficili da diagnosticare, tra cui rare malattie del fegato.

I ricercatori affermano che studi futuri esamineranno come questa scoperta, relativa alla steatosi epatica associata a disfunzioni metaboliche, potrebbe guidare lo sviluppo di trattamenti mirati e migliorare la diagnosi e la gestione della malattia.