Per decenni, medici e scienziati hanno pensato che la metformina, il farmaco più diffuso per il diabete di tipo 2 e assunto da milioni di persone in tutto il mondo, agisse principalmente sul fegato per sopprimere la produzione di glucosio. Ma un nuovo studio condotto sui topi dalla Northwestern University ha scoperto che questo “farmaco miracoloso” si concentra invece principalmente sull’intestino, impedendo l’aumento dei livelli di glucosio nel sangue attraverso la promozione dell’utilizzo del glucosio all’interno delle cellule che rivestono l’intestino.
L’organismo si affida al glucosio come combustibile rapido e versatile, ma un eccesso di glucosio può portare all’insulino-resistenza e, in ultima analisi, danneggiare vasi sanguigni e organi. Lo studio ha scoperto che la metformina rallenta la produzione di energia mitocondriale nelle cellule intestinali, costringendo l’intestino a metabolizzare lo zucchero in eccesso.
“La metformina, in sostanza, aiuta l’intestino ad assorbire il glucosio dal flusso sanguigno, il che sottolinea ulteriormente il ruolo fondamentale che l’intestino svolge nella regolazione dei livelli di zucchero nel sangue”, ha affermato l’autore corrispondente Navdeep Chandel, professore di biochimica e genetica molecolare presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Metabolism .
Lo studio si basa sui risultati di precedenti ricerche condotte nel laboratorio di Chandel , le quali avevano dimostrato che la metformina abbassa la glicemia bloccando una parte specifica del meccanismo cellulare di produzione di energia, chiamata complesso mitocondriale I, un enzima chiave nella respirazione cellulare.
Il nuovo studio approfondisce tale ricerca individuando con precisione il tessuto bersaglio della metformina. I risultati suggeriscono che indirizzare farmaci o integratori all’intestino potrebbe essere una strategia efficace per il controllo della glicemia, ha affermato Chandel.
Chandel è anche professore di Medicina (Pneumologia e Terapia Intensiva), Biochimica e Genetica Molecolare, titolare della cattedra David W. Cugell, MD, e ricercatore presso la Chan Zuckerberg Initiative. Il primo autore dello studio è Zach Sebo, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Chandel, che a breve avvierà un proprio gruppo di ricerca presso la Facoltà di Medicina dell’Università del Kansas.
“Il nostro studio suggerisce che rivedere le ipotesi sul meccanismo d’azione della metformina potrebbe offrire una comprensione più dettagliata del suo funzionamento”, ha affermato Sebo.
Parallelismi con la berberina, “l’Ozempic della natura”
I risultati rivelano anche inaspettate analogie con la berberina, un popolare integratore di origine vegetale, venduto senza prescrizione medica, spesso utilizzato per controllare la glicemia. La berberina ha recentemente attirato l’attenzione sui social media come “l’Ozempic della natura”, sebbene gli esperti avvertano che le prove a supporto sono ancora limitate e che non dovrebbe essere utilizzata come sostituto dei farmaci approvati. Lo studio ha rilevato che la berberina sembra attivare lo stesso percorso metabolico della metformina nell’intestino.
“La metformina vanta decenni di evidenze cliniche a supporto, mentre integratori come la berberina sono stati testati in modo molto meno rigoroso”, ha affermato Chandel. “Se si intende utilizzare la berberina, tanto vale usare quella originale.”
Osservazioni cliniche a carico dell’intestino riscontrate nei pazienti che assumono metformina: una spiegazione
Infine, i risultati aiutano a spiegare le seguenti osservazioni cliniche sulle persone che assumono metformina. Secondo Chandel, le persone che assumono metformina:
- Tendono ad avere una glicemia più bassa dopo i pasti. La metformina trasforma l’intestino in una “spugna” che assorbe lo zucchero in eccesso.
- Presentano livelli più bassi di citrullina circolante, che viene prodotta esclusivamente dai mitocondri nelle cellule dell’intestino tenue. Se la metformina inibisce i mitocondri, la produzione di citrullina diminuisce.
- Presentano livelli elevati di GDF15 , un ormone legato alla riduzione dell’appetito e alla perdita di peso. L’intestino percepisce lo stress energetico e rilascia GDF15, che comunica al cervello di mangiare di meno e di regolare il metabolismo.
“La gente si è sempre chiesta come un farmaco possa fare dieci cose diverse”, ha detto Chandel. “Beh, può farlo se il farmaco agisce su un punto cruciale della cellula, e i mitocondri rappresentano proprio un punto cruciale. Quindi, se si riesce a penetrare in queste cellule e a inibire i mitocondri, gli effetti saranno enormi.”
Maggiori dettagli sul funzionamento dello studio
Lo studio ha utilizzato un modello murino geneticamente modificato per esprimere un enzima del lievito (NDI1) che mima il complesso I mitocondriale ma è resistente all’inibizione da parte della metformina. Esprimendo NDI1 specificamente nelle cellule intestinali, queste cellule intestinali resistono agli effetti della metformina.
In questi topi, la capacità del farmaco di abbassare la glicemia è risultata significativamente ridotta, a dimostrazione che l’inibizione del complesso I mitocondriale nell’intestino è un fattore chiave della sua azione terapeutica.
La metformina è un farmaco biguanide versatile, prescritto principalmente per il diabete di tipo II. Nonostante il suo ampio utilizzo, i meccanismi alla base dei suoi effetti clinici, tra cui l’attenuazione delle escursioni glicemiche postprandiali e l’aumento dell’assorbimento intestinale di glucosio, rimangono poco chiari. In questo studio, mappiamo questi e altri effetti della metformina all’inibizione del complesso I mitocondriale specifica dell’intestino. Utilizzando dati metabolomici umani e un approccio di genetica ortogonale su topi maschi, dimostriamo che la metformina sopprime la sintesi di citrullina, un metabolita generato esclusivamente dai mitocondri dell’intestino tenue, e aumenta il GDF15 inibendo la catena respiratoria mitocondriale a livello del complesso I. Questa inibizione fa sì che l’intestino funzioni come un serbatoio di glucosio, favorendo l’assorbimento del glucosio in eccesso e la sua conversione in lattato e lattoil-fenilalanina. Abbiamo anche scoperto che la riduzione della glicemia indotta dalla metformina è dovuta a ripetute somministrazioni in bolo piuttosto che a una risposta cronica cumulativa. In particolare, l’efficacia della fenformina, un’altra biguanide, e della berberina, un nutraceutico strutturalmente non correlato, dipende in modo simile dall’inibizione del complesso I mitocondriale specifico dell’intestino, sottolineando un meccanismo terapeutico condiviso.
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