La mezigdomide inverte l’esaurimento delle cellule T e la rivitalizzazione delle vie di produzione delle citochine.

Ricercatori della Icahn School of Medicine del Mount Sinai, di Bristol Myers Squibb e dell’Università di Oxford hanno scoperto un modo per dare nuova linfa alle cellule immunitarie indebolite nella lotta contro il mieloma multiplo. In due studi pubblicati questo mese su Blood Journal , hanno scoperto che l’utilizzo del farmaco mezigdomide (un modulatore della ligasi E3 cereblon sviluppato da Bristol Myers Squibb) può aiutare queste cellule a recuperare le forze e a distruggere meglio il cancro, ripristinando la capacità del sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali e migliorando significativamente l’efficacia delle immunoterapie di nuova generazione.

Le terapie basate sulle cellule T, tra cui le cellule CAR-T e gli anticorpi bispecifici, hanno trasformato la prognosi dei pazienti affetti da mieloma multiplo, un tumore delle plasmacellule del midollo osseo. Tuttavia, molti pazienti finiscono per avere una ricaduta, in parte perché le loro cellule T si “esauriscono” e diventano meno capaci di innescare un’efficace risposta antitumorale.

“I nostri risultati dimostrano che la mezigdomide può rivitalizzare i linfociti T esausti e potenziare l’attività delle immunoterapie che stanno già cambiando lo standard di cura per il mieloma multiplo”, ha affermato il Dott. Samir Parekh, Professore di Medicina (Ematologia e Oncologia Medica) presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai e autore senior degli studi. “Questo approccio affronta una delle sfide fondamentali nel trattamento dei pazienti la cui malattia si è ripresentata dopo diverse linee di terapia.”

Analizzando campioni di midollo osseo di pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento con mezigdomide riduceva significativamente le popolazioni di linfociti T disfunzionali che esprimono marcatori chiave di esaurimento, tra cui PD-1 e TIGIT. Allo stesso tempo, il farmaco potenziava l’attività citotossica sia delle cellule CAR-T che degli attivatori bispecifici dei linfociti T in modelli preclinici, portando a una maggiore eliminazione del tumore e a una migliore sopravvivenza. Gli studi svelano anche il meccanismo biologico alla base di questi effetti.

La mezigdomide agisce prendendo di mira e degradando due fattori di trascrizione, IKZF1 (Ikaros) e IKZF3 (Aiolos), che i ricercatori hanno identificato come regolatori centrali della disfunzione delle cellule T. Utilizzando approcci multi-omici avanzati , tra cui la profilazione dell’espressione genica e l’analisi dell’organizzazione tridimensionale del genoma, il team ha dimostrato che queste proteine ​​contribuiscono a sostenere i programmi genetici ed epigenetici che mantengono le cellule T in uno stato di esaurimento.

“Sebbene gli effetti dei farmaci immunomodulatori a base di imid e dei modulatori della ligasi E3 cereblon sulle cellule del mieloma siano noti, è stato davvero stimolante concentrarsi invece su come questi farmaci influenzano le cellule immunitarie circostanti”, ha affermato Lucia Chen, ematologa presso l’Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, dottoranda all’Università di Oxford e prima autrice di uno studio .

“Abbiamo scoperto che possono riprogrammare le cellule T vicine, rendendole più attive e in grado di combattere il cancro, rimuovendo i principali regolatori genici Ikaros e Aiolos. Il ruolo di questi fattori di regolazione genica nella disfunzione delle cellule T è ancora poco studiato. La comprensione di questi percorsi epigenetici potrebbe avere implicazioni per le immunoterapie nel mieloma e in altri tumori.”

“Rimuovendo questi regolatori chiave, la mezigdomide riprogramma efficacemente il sistema immunitario”, ha affermato il dottor Parekh. “Sposta le cellule T da uno stato disfunzionale a uno stato più attivo, in grado di combattere il tumore, consentendo loro di produrre molecole di segnalazione cruciali e di innescare una risposta più forte contro il cancro.”

I risultati forniscono una solida base scientifica per combinare la mezigdomide con le terapie a base di cellule T in ambito clinico. Sono attualmente in corso studi clinici di fase iniziale per valutare queste combinazioni.

“Il progresso per i pazienti dipende dall’approfondimento della nostra comprensione sia dei fattori intrinseci al tumore che di quelli estrinseci alla biologia della malattia. Sebbene siano stati compiuti progressi terapeutici significativi per i pazienti affetti da mieloma multiplo, permangono ancora aree con esigenze mediche insoddisfatte. Lavorare a stretto contatto con i partner accademici è essenziale per costruire le basi scientifiche che guideranno la ricerca futura, compreso il potenziale ruolo di approcci come la degradazione proteica mirata”, sottolinea Anita Gandhi, Vicepresidente per lo Sviluppo Traslazionale di Bristol Myers Squibb.

Per i pazienti, in particolare per quelli con malattia recidivante che hanno opzioni terapeutiche limitate, questa strategia potrebbe rappresentare un significativo passo avanti.

“I pazienti che si sono sottoposti a molteplici terapie spesso presentano un sistema immunitario indebolito, il che può limitare l’efficacia dei trattamenti più recenti”, ha affermato il dottor Parekh. “Invertire la disfunzione delle cellule T ha il potenziale per migliorare sia la profondità che la durata della risposta.”

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