I linfociti T citotossici agiscono come cellule “killer” specializzate del sistema immunitario, individuando ed eliminando le cellule infette o cancerose con notevole precisione. La loro efficacia dipende da un punto di contatto strettamente controllato, chiamato “sinapsi immunologica”, dove rilasciano molecole tossiche che distruggono il bersaglio lasciando intatte le cellule sane circostanti. Fino a poco tempo fa, gli scienziati faticavano a osservare nel dettaglio la struttura fine di questo processo. Ora, i ricercatori dell’Università di Ginevra (UNIGE) e dell’Ospedale Universitario di Losanna (CHUV) sono riusciti a visualizzare questi meccanismi in tre dimensioni in condizioni quasi fisiologiche. I loro risultati, pubblicati su Cell Reports , gettano nuova luce su come l’organizzazione interna dei linfociti T citotossici supporti la loro funzione e potrebbero far progredire la ricerca in immuno-oncologia.
Quando l’organismo si trova ad affrontare un’infezione o un tumore, i linfociti T citotossici si legano saldamente al loro bersaglio e formano la sinapsi immunologica. Attraverso questa interfaccia specializzata, rilasciano sostanze tossiche che innescano la distruzione della cellula dannosa. Questo approccio mirato consente al sistema immunitario di eliminare le minacce in modo efficiente, riducendo al minimo i danni collaterali ai tessuti circostanti.
Sebbene gli scienziati conoscano da tempo i principi fondamentali di questo processo, studiarne la struttura dettagliata su scala nanometrica all’interno di cellule umane intatte è rimasto una sfida. Una delle principali difficoltà deriva dalla preparazione dei campioni, poiché i metodi tradizionali possono alterare i delicati componenti cellulari. Le tecniche di imaging esistenti spesso costringono i ricercatori a scegliere tra alta risoluzione, ampio campo visivo o preservazione della struttura naturale della cellula.
La microscopia a crioespansione rivela dettagli nascosti
Per superare queste difficoltà, il team di UNIGE e CHUV-UNIL, supportato dal programma TANDEM della Fondazione ISREC, ha utilizzato un metodo avanzato chiamato microscopia a crioespansione (cryo-ExM). “Questa tecnica prevede il congelamento istantaneo delle cellule ad altissima velocità, portandole in un cosiddetto stato vetroso, in cui l’acqua si solidifica senza formare cristalli e preserva quindi fedelmente le strutture biologiche. I campioni vengono poi espansi fisicamente utilizzando un idrogel assorbente, il che consente di osservarne l’organizzazione interna con grande precisione, mantenendo al contempo la loro architettura quasi nativa”, spiega Virginie Hamel, docente senior presso il Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare della Facoltà di Scienze dell’UNIGE.
Utilizzando questo approccio, i ricercatori hanno scoperto nuove caratteristiche strutturali nel punto in cui la cellula immunitaria incontra il suo bersaglio. “Il nostro lavoro rivela che nel punto di contatto tra la cellula immunitaria e il suo bersaglio, la membrana forma una sorta di cupola, la cui struttura sembra essere legata alle interazioni di adesione e all’organizzazione interna della cellula”, osserva Florent Lemaître, ricercatore post-dottorato presso il Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare della Facoltà di Scienze dell’UNIGE e primo autore dello studio. Il team ha anche esaminato i granuli citotossici, responsabili dell’uccisione delle cellule bersaglio, con una chiarezza senza precedenti. Hanno scoperto che questi granuli possono differire nella struttura, a volte contenendo uno o più “nuclei” in cui sono concentrate le molecole attive.
Dalle cellule di laboratorio ai tumori veri e propri
I ricercatori hanno esteso il loro metodo oltre le cellule isolate, applicandolo direttamente a campioni di tumore umano. “Abbiamo esteso questo approccio ai tessuti tumorali umani, rendendo possibile osservare direttamente i linfociti T che infiltrano i tumori e il loro meccanismo citotossico su scala nanometrica. Questo ci permette di studiare le risposte immunitarie direttamente nel loro contesto clinico e di comprendere meglio i meccanismi che ne determinano l’efficacia”, spiega Benita Wolf, primario e ricercatrice associata presso il Dipartimento di Oncologia Clinica del CHUV, che ha co-diretto lo studio.
Offrendo una visione tridimensionale e quasi nativa del funzionamento di queste cellule immunitarie, questo lavoro fornisce un prezioso quadro di riferimento per lo studio delle risposte immunitarie in condizioni reali. Queste conoscenze potrebbero contribuire a perfezionare i trattamenti, soprattutto in immuno-oncologia, migliorando la nostra comprensione di ciò che determina l’efficacia degli attacchi immunitari contro il cancro e di ciò che li limita.
Materials provided by Université de Genève. Note: Content may be edited for style and length.
Journal Reference:
- Florent Lemaître, Olivier Mercey, Isabelle Mean, Elise Paulin, Valérie Dutoit, Jan A. Rath, Christine von Gunten, Denis Migliorini, Caroline Arber, Paul Guichard, Virginie Hamel, Benita Wolf. Unveiling the molecular architecture of T cells and immune synapses with cryo-expansion microscopy. Cell Reports, 2026; 45 (4): 117165 DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117165
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