La scoperta di un gene potrebbe aiutare a prevenire l’ictus nei giovani

I ricercatori di UVA Health specializzati in ictus hanno identificato uno schema distintivo e temporaneo di comportamento genetico durante le dissezioni dell’arteria cervicale, una delle principali cause di ictus nei giovani. Queste insolite alterazioni genetiche potrebbero contribuire a spiegare le dissezioni e potrebbero portare a nuove strategie per prevenire ictus potenzialmente invalidanti nei giovani.

Trovare modi per prevenire le dissezioni dell’arteria cervicale è particolarmente importante non solo per gli effetti devastanti che gli ictus possono avere, ma anche per i molti anni di disabilità che possono causare ai pazienti più giovani, ha osservato Andrew M. Southerland, MD, MSc, esperto di ictus presso UVA Health. Le dissezioni dell’arteria cervicale possono verificarsi senza preavviso e sono responsabili di un ictus su cinque nelle persone di età inferiore ai 55 anni.

“L’ictus è una malattia devastante a qualsiasi età. Le persone colpite da dissezione dell’arteria cervicale sono spesso giovani o nel pieno della loro vita adulta e sono quindi ancora più soggette all’impatto invalidante di questo evento improvviso e spesso inspiegabile”, ha affermato Southerland, membro dei Dipartimenti di Neurologia e Scienze della Salute Pubblica presso la Facoltà di Medicina dell’Università della Virginia. “Comprendere i fattori di rischio genetici e ambientali associati alla dissezione dell’arteria cervicale ci avvicina all’identificazione dei soggetti più a rischio e, idealmente, alla prevenzione dell’evento stesso.”

Dissecazione dell’arteria cervicale e ictus

La dissezione dell’arteria cervicale è una lacerazione che si verifica nelle pareti delle arterie che irrorano il cervello. Queste lacerazioni possono causare un ristagno di sangue e provocare ostruzioni, ovvero ictus, che privano il cervello di ossigeno. Le dissezioni dell’arteria cervicale possono essere causate da traumi lievi al collo, come il colpo di frusta o manipolazioni chiropratiche, oppure da alcune patologie genetiche, ma nella maggior parte dei casi sono considerate “spontanee” e non presentano una causa evidente.

Southerland e i suoi colleghi volevano comprendere meglio cosa potesse causare queste improvvise lacerazioni arteriose in pazienti senza traumi, quindi hanno esaminato 37 pazienti dell’Università della Virginia affetti da questa patologia e li hanno confrontati con persone sane: i coniugi dei pazienti, amici o volontari della comunità locale.

I ricercatori hanno ipotizzato che i pazienti avrebbero presentato un modello “caratteristico” di attività genica al momento delle dissezioni, simile a quello osservato in altri eventi vascolari improvvisi come gli aneurismi. Questa ipotesi si è rivelata corretta: i pazienti hanno mostrato differenze sostanziali nell’attività di 11 geni poco dopo le dissezioni, rispetto a quanto osservato nei partecipanti sani allo studio.

Inoltre, i pazienti presentavano diversi modelli di attivazione genica subito dopo le dissezioni rispetto a quelli osservati in seguito, il che suggerisce che la particolare attività genica fosse temporanea. La maggior parte di questi geni era focalizzata sull’utilizzo dell’emoglobina da parte dell’organismo, la sostanza che trasporta l’ossigeno nel sangue. L’emoglobina svolge anche un ruolo importante nella coagulazione.

In base a questi risultati, i ricercatori sospettano che un trasporto di ossigeno compromesso possa predisporre le persone alle dissezioni delle arterie cervicali, oppure che l’emoglobina possa svolgere un altro ruolo, come ad esempio innescare condizioni sistemiche nell’organismo che rendono le arterie vulnerabili.

Gli scienziati sono ansiosi di condurre ulteriori ricerche per esplorare queste possibilità e, auspicabilmente, trovare modi per prevenire gli ictus.

“Questo lavoro è ancora in una fase preliminare e dobbiamo replicarlo su altri gruppi di pazienti più ampi e diversificati”, ha affermato Southerland, membro del Comprehensive Stroke Center dell’Università della Virginia. “Attualmente stiamo collaborando con un team internazionale di ricercatori per continuare a studiare le cause genetiche della dissezione dell’arteria cervicale e non vediamo l’ora di offrire queste opportunità di ricerca ai nostri pazienti qui in Virginia e all’estero”.

I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Neurology Genetics . Il team di ricerca era composto da Robert B. Ferguson, Ilana E. Green, Timothy L. McMurry, Keith L. Keene, Stephen R. Williams, Fang-Chi Hsu, Stefan Bekiranov, Hyacinth I. Hyacinth, Glen C. Jickling, Michèle M. Sale, Bradford B. Worrall e Southerland.

Abstract

Premesse e obiettivi

La dissezione dell’arteria cervicale (CeAD) è una causa comune di ictus nei giovani adulti. Sebbene la patogenesi della CeAD rimanga poco chiara, le associazioni cliniche e genetiche suggeriscono un’arteriopatia sistemica nella fase iniziale della malattia. Ipotizziamo che gli individui affetti da CeAD presentino un profilo di espressione genica distinto nella fase iniziale rispetto a (1) controlli di pari età e sesso e (2) profili nella fase tardiva all’interno dello stesso individuo in un momento successivo.

Metodi

Abbiamo arruolato prospetticamente pazienti (n = 37) con dissezione arteriosa carotidea (CeAD) con e senza ictus ischemico (IS) dal 2014 al 2016, escludendo i casi di trauma significativo o nota malattia monogenica del tessuto connettivo. Abbiamo confrontato i casi di CeAD con casi di IS non-CeAD (n = 16) e controlli sani (n = 11). Il personale di studio ha raccolto campioni di sangue entro 4 settimane dall’evento e nuovamente a un follow-up di 3-6 mesi. Abbiamo valutato l’espressione genica mediante analisi microarray al momento della CeAD, rispetto ai controlli e ai campioni di follow-up >3 mesi nei casi di CeAD. Abbiamo applicato un modello di regressione a effetti misti che includeva covariate di età, sesso, razza/etnia, tempo di arruolamento e insorgenza di ictus. Abbiamo utilizzato un cutoff del tasso di falsa scoperta (FDR) del 5% e un cutoff di variazione di 1,5 volte per identificare un’espressione differenziale robusta.

Risultati

Nei casi di CeAD in fase iniziale, 1.238 geni hanno mostrato un’espressione differenziale con un FDR del 5% rispetto ai profili in fase avanzata, con 31 geni che hanno mostrato una variazione di almeno 1,5 volte. Abbiamo identificato 538 geni con espressione differenziale tra pazienti con CeAD e controlli, di cui 30 hanno raggiunto la soglia di 1,5 volte. Il confronto dei profili in fase avanzata con i controlli ha rivelato 11 geni con espressione differenziale. L’ontologia genica ha evidenziato che 7 degli 11 geni erano associati al metabolismo dell’emoglobina.

Discussione

In questa analisi preliminare dell’espressione genica di pazienti con dissezione arteriosa cerebrale (CeAD), abbiamo identificato un profilo di espressione genica distinto associato alla fase iniziale della dissezione. La predominanza dell’espressione genica differenziale correlata al metabolismo dell’emoglobina giustifica ulteriori studi e la replicazione in coorti indipendenti di pazienti con dissezione arteriosa.

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