La scoperta di un “interruttore” per la combustione dei grassi potrebbe portare a progressi nel trattamento delle malattie ossee.

La scoperta da parte degli scienziati di un “interruttore” molecolare che attiva un percorso di combustione energetica nei topi potrebbe portare a nuove terapie per le malattie ossee. Lo studio, pubblicato su Nature , fa nuova luce sul tessuto adiposo bruno. A differenza del tessuto adiposo bianco, che immagazzina energia, le cellule del tessuto adiposo bruno bruciano calorie, producendo calore come sottoprodotto. Per anni si è creduto che questo processo si basasse su un unico percorso. Più recentemente, i ricercatori hanno scoperto un percorso parallelo, ma il modo in cui veniva attivato era rimasto un mistero.

I ricercatori guidati da Lawrence Kazak presso il Rosalind and Morris Goodman Cancer Institute della McGill University hanno ora identificato un “interruttore” molecolare per questa via metabolica alternativa, nota come ciclo futile della creatina .

Quando il corpo è esposto al freddo, scompone il grasso immagazzinato per produrre calore, rilasciando glicerolo nel processo. Lavorando a stretto contatto con la biologa strutturale Alba Guarné della McGill University, titolare della cattedra di ricerca canadese sulle macchine macromolecolari nel danno e nella riparazione del DNA, i ricercatori hanno scoperto che il glicerolo si lega a un enzima chiamato TNAP, in quella che definiscono la “tasca del glicerolo”, attivando questo processo.

“Questa è la prima volta che abbiamo identificato come si attiva un percorso alternativo di produzione di calore, indipendente dal sistema classico”, ha affermato Kazak, professore associato presso il Dipartimento di Biochimica e titolare della Cattedra di Ricerca del Canada in Biologia degli Adipociti. “Ciò apre la strada alla comprensione di come molteplici sistemi di combustione energetica lavorino insieme per mantenere il corpo alla temperatura ottimale.”

Implicazioni per le malattie ossee e l’obesità

Il tessuto adiposo bruno è oggetto di studio per il suo potenziale ruolo nel metabolismo e nell’obesità. Sebbene i risultati di questo studio possano in futuro fornire spunti per ulteriori ricerche in questo ambito, le implicazioni più immediate riguardano la salute delle ossa, dove il ruolo della TNAP è già ben noto.

La TNAP è fondamentale per la formazione e il mantenimento di ossa forti attraverso la calcificazione. Mutazioni genetiche che ne compromettono la funzione possono causare ipofosfatasia, una patologia caratterizzata da “ossa molli”, che porta a fratture, dolore e deformità scheletriche. Questa condizione è rara, ma ha un’incidenza maggiore in alcune zone del Canada, tra cui il Quebec e il Manitoba, a causa di mutazioni genetiche ereditarie in determinate popolazioni.

Testando le mutazioni del gene TNAP in laboratorio, i ricercatori hanno scoperto che l’interruttore molecolare identificato nelle cellule che consumano energia svolge un ruolo diretto anche nelle cellule che coordinano il processo di mineralizzazione per l’indurimento delle ossa.

I risultati si basano su un precedente lavoro del coautore della McGill, Marc McKee, il quale, insieme al coautore José-Luis Millán del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, ha contribuito a sviluppare una terapia enzimatica sostitutiva innovativa, mirata alle ossa, per i pazienti affetti da ipofosfatasia con l’enzima difettoso.

“Questa scoperta apre la strada a un nuovo tipo di trattamento, in cui l’aumento dell’attività dell’enzima TNAP attraverso la sua tasca di glicerolo mediante composti bioattivi naturali o sintetici potrebbe potenzialmente potenziare gli effetti benefici dell’enzima nei pazienti, contribuendo a ripristinare la mineralizzazione ossea carente a livelli sani”, ha affermato McKee, professore presso la Facoltà di Medicina Dentale e Scienze della Salute Orale e la Facoltà di Medicina e Scienze della Salute, nonché titolare della Cattedra di Ricerca del Canada in Biomineralizzazione.

I ricercatori hanno già individuato decine di potenziali farmaci candidati per ulteriori studi.

La fosfatasi alcalina non specifica dei tessuti (TNAP) promuove la mineralizzazione scheletrica idrolizzando il pirofosfato. ¹ ed è stato collegato alla termogenesi degli adipociti indipendente dalla proteina disaccoppiante 1 (UCP1) attraverso il ciclo futile della creatina mediante idrolisi della fosfocreatina. Nonostante gli ampi ruoli fisiologici della TNAP, i regolatori endogeni della sua attività non sono stati definiti. Inoltre, il meccanismo di attivazione della termogenesi indipendente da UCP1 è rimasto irrisolto. In questo studio identifichiamo il glicerolo come un attivatore allosterico della TNAP. Il glicerolo si lega a una tasca superficiale distale al sito attivo, che chiamiamo tasca del glicerolo, per potenziare l’attività della TNAP. Utilizzando approcci biofisici, strutturali, bioenergetici e fisiologici, dimostriamo che la tasca del glicerolo è necessaria per la termogenesi guidata dalla TNAP. Attraverso questo meccanismo, la TNAP attiva il ciclo futile della creatina, agendo come complemento fisiologico di UCP1. La tasca del glicerolo è altresì necessaria per una mineralizzazione ottimale regolata dagli osteoblasti. Varianti missenso umane in questo sito riducono la mineralizzazione dipendente dalla TNAP in vitro e sono associate a una minore attività della fosfatasi alcalina e a una minore densità minerale ossea, fornendo prove genetiche che la sua alterazione compromette la fisiologia scheletrica.

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