I ricercatori del National Institutes of Health (NIH) hanno scoperto nuovi dettagli su come i farmaci dimagranti a base di GLP-1, come la semaglutide, influenzano le cellule cerebrali, rivelando processi di segnalazione interni che gli scienziati hanno appena iniziato a comprendere. I risultati, basati su esperimenti sui topi, fanno luce sul perché questi farmaci agiscono in modo diverso da persona a persona e perché i loro effetti spesso rallentano nel tempo.
È già noto che gli agonisti del recettore GLP-1, tra cui farmaci come Ozempic e Wegovy, contribuiscono a ridurre l’appetito e a favorire la perdita di peso. Gli scienziati hanno anche identificato le regioni cerebrali coinvolte in questi effetti. Fino ad ora, tuttavia, si sapeva molto meno di ciò che accade all’interno dei neuroni bersaglio di questi farmaci.
“Sappiamo molto meno sui dettagli tecnici di ciò che accade all’interno dei neuroni su cui agiscono questi farmaci. Approfondendo questi meccanismi, stiamo iniziando a rispondere ad alcune di queste domande”, ha affermato il coautore corrispondente Andrew Lutas, Ph.D., ricercatore presso il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) del NIH.
Segnali delle cellule cerebrali collegati alla perdita di peso
Il team di ricerca ha utilizzato la microscopia a fluorescenza per monitorare gli effetti della semaglutide sul tessuto cerebrale vivente dei topi. Lo studio è stato condotto dalla prima autrice, Claire Gao, Ph.D., ricercatrice post-dottorato presso il National Institute of General Medical Sciences (NIGMS) del NIH.
Bloccando o rimuovendo specifiche molecole di segnalazione all’interno dei neuroni, gli scienziati sono stati in grado di determinare quali percorsi cellulari svolgessero il ruolo più importante negli effetti della perdita di peso.
I loro esperimenti hanno dimostrato che l’effetto della semaglutide dipendeva in larga misura dall’aumento dei livelli di adenosina monofosfato ciclico, o cAMP, nell’area postrema, una parte del cervello coinvolta nella regolazione dell’appetito. Tuttavia, la risposta non era la stessa in tutti i neuroni.
“Non si è trattato di un fenomeno del tipo ‘tutto o niente’. Abbiamo osservato che le risposte del cAMP nelle diverse cellule variavano lungo un continuum”, ha affermato il coautore corrispondente Michael Krashes, Ph.D., ricercatore senior presso il NIDDK.
Perché alcuni effetti del GLP-1 svaniscono nel tempo
I ricercatori hanno scoperto che alcuni neuroni mantenevano livelli elevati di cAMP per periodi più lunghi in presenza di semaglutide. Altri neuroni mostravano solo aumenti temporanei. Secondo gli autori, alcune cellule potrebbero ridurre la loro risposta internalizzando o degradando i recettori GLP-1.
Il team ha anche verificato se fosse possibile prolungare questi segnali. Utilizzando il farmaco roflumilast per bloccare la PDE4, un enzima che degrada il cAMP, sono riusciti a indurre un maggior numero di neuroni a produrre una risposta di durata maggiore.
La scoperta apre alla possibilità che i futuri trattamenti con GLP-1 possano rimanere efficaci per periodi più lunghi, riducendo potenzialmente la frequenza delle iniezioni. Gli scienziati ritengono inoltre che questo tipo di modulazione del cAMP potrebbe in futuro aiutare le persone a superare i periodi di stallo nella perdita di peso, comunemente riscontrati con i farmaci a base di GLP-1. I ricercatori avvertono tuttavia che sono necessari ulteriori studi prima di poter confermare tali possibilità.
Prossimi passi per la ricerca sul GLP-1
Uno dei limiti dello studio è stato che i ricercatori hanno potuto osservare la segnalazione intracellulare nel tessuto cerebrale solo per poche ore alla volta. Il team spera di utilizzare tecniche più recenti in studi futuri per monitorare come i farmaci GLP-1 influenzano i neuroni nell’arco di giorni o addirittura settimane.
I risultati offrono uno sguardo più approfondito sulla chimica cerebrale alla base dei farmaci GLP-1 e potrebbero contribuire allo sviluppo di trattamenti più efficaci per la perdita di peso in futuro.
Abstract
Gli agonisti del recettore del peptide simile al glucagone 1 (GLP1R), come la semaglutide, inducono la perdita di peso legandosi ai GLP1R, classicamente descritti come recettori accoppiati a proteine G accoppiate a Gs , nel cervello; tuttavia, i meccanismi di segnalazione intracellulare alla base di questi effetti rimangono poco definiti. Qui, scopriamo che la semaglutide attiva sia le vie di segnalazione dipendenti da Gs che da Gq nei neuroni che esprimono Glp1r nell’area postrema (AP). Glp1r ), il sito primario di azione della semaglutide nel cervello, e regola in modo differenziato l’attivazione neuronale in distinti gruppi neuronali. La semaglutide induce anche aumenti graduali del messaggero secondario essenziale adenosina monofosfato ciclico (cAMP) nell’AP Glp1r neuroni attraverso la via Gs . L’inibizione dell’enzima fosfodiesterasi 4 (PDE4) che degrada il cAMP potenzia e sostiene queste risposte del cAMP, e l’interruzione della segnalazione Gs o del cAMP nell’AP Glp1r I neuroni aboliscono la perdita di peso indotta dalla semaglutide e la conseguente attivazione cerebrale generalizzata. La nostra caratterizzazione sistematica dei meccanismi di segnalazione della semaglutide nel rombencefalo rivela l’architettura di segnalazione intracellulare attraverso la quale la semaglutide interagisce con il cAMP e il calcio per regolare il peso corporeo, aprendo nuove prospettive per il miglioramento delle terapie contro l’obesità.
Materials provided by NIH/Office of the Director. Note: Content may be edited for style and length.
Claire Gao, Isabelle C. Geneve, Shakira Rodriguez-Gonzalez, Chia Li, Kaitlyn McElhern, Marc L. Reitman, Andrew Lutas, Michael J. Krashes. Semaglutide drives weight loss through cAMP-dependent mechanisms in GLP1R-expressing hindbrain neurons. Nature Metabolism, 2026; DOI: 10.1038/s42255-026-01534-8
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