La variazione di fase epigenetica nel microbioma intestinale migliora l’adattamento batterico

I ricercatori della Icahn School of Medicine del Mount Sinai e i loro collaboratori hanno scoperto che molti batteri intestinali utilizzano una strategia di sopravvivenza flessibile per resistere a perturbazioni come gli antibiotici e i cambiamenti nella dieta.

Pubblicato su Cell Host & Microbe , lo studio dimostra che i microbi possono passare da uno stato funzionale all’altro, anziché affidarsi esclusivamente a mutazioni genetiche, per cercare di sopravvivere a condizioni mutevoli. I risultati fanno luce su un aspetto finora sconosciuto della biologia del microbioma e potrebbero contribuire a spiegare perché i probiotici e il trapianto di microbiota fecale (FMT) producono benefici incoerenti tra i diversi individui. L’articolo è intitolato “La variazione di fase epigenetica nel microbioma intestinale migliora l’adattamento batterico”.

Il microbiota intestinale umano è costantemente soggetto a perturbazioni causate da farmaci, malattie e cambiamenti nella dieta. Eppure, secondo i ricercatori, spesso riesce a riprendersi. Finora, gli scienziati hanno attribuito questa resilienza principalmente a mutazioni genetiche che si accumulano nel tempo.

“Il nostro studio dimostra che è in gioco un altro meccanismo . Anche all’interno di un singolo gruppo di batteri geneticamente identici, un piccolo sottoinsieme di cellule si trova in uno stato epigenetico diverso, in cui marcatori chimici sul DNA modificano il modo in cui i geni vengono attivati ​​o disattivati ​​senza alterare il codice genetico stesso”, afferma Gang Fang, Ph.D., autore senior e corrispondente, professore di genetica e scienze genomiche e direttore del Center for Genomic AI and Microbiome Medicine presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai.

“Ciò significa che alcune cellule sono essenzialmente preprogrammate per rispondere in modo diverso allo stress, conferendo alla popolazione un vantaggio di sopravvivenza intrinseco quando le condizioni cambiano improvvisamente.”

Quando viene introdotto un fattore di stress come un antibiotico, questo piccolo sottogruppo può rapidamente diventare dominante perché è già predisposto alla sopravvivenza. Quando le condizioni cambiano di nuovo, la popolazione può tornare allo stato iniziale. Questa strategia reversibile, nota come “bet-hedging” (copertura del rischio), consente alle comunità microbiche di adattarsi rapidamente all’incertezza.

Sebbene la strategia di diversificazione del rischio sia stata osservata nei batteri patogeni, questo è il primo studio a dimostrare che è diffusa anche tra i microbi benefici che costituiscono l’intestino umano sano.

Questa scoperta ha diverse importanti implicazioni per la salute umana:

• Probiotici: i batteri contenuti in una capsula probiotica potrebbero non trovarsi nello stesso stato funzionale di quelli che si insediano con successo nell’intestino, il che potrebbe spiegare i risultati incoerenti.
• Trattamenti FMT: le differenze in questi stati epigenetici tra donatori e riceventi possono influenzare l’efficacia dei trapianti di microbiota.
• Recupero dagli antibiotici: alcuni batteri intestinali possono sopravvivere al trattamento antibiotico non perché siano geneticamente resistenti, ma perché un sottogruppo di cellule si trova già in uno stato epigenetico protettivo che consente una rapida ripresa dopo la fine del trattamento.

A lungo termine, la comprensione e il potenziale controllo di questi interruttori reversibili potrebbero portare a terapie basate sul microbioma più efficaci, affermano i ricercatori.

La ricerca ha combinato sequenziamento avanzato del DNA, analisi di dati su larga scala ed esperimenti di laboratorio. Gli scienziati hanno utilizzato la tecnologia di sequenziamento a lettura lunga per analizzare campioni di feci di neonati prima e dopo il trattamento antibiotico, nonché di coppie donatore-ricevente di trapianto di microbiota fecale (FMT). Questo approccio ha permesso loro di rilevare simultaneamente sia la struttura genetica che le modificazioni epigenetiche.

Hanno quindi analizzato più di 2.300 campioni di microbioma provenienti da studi precedentemente pubblicati per determinare quanto sia comune questo fenomeno tra i singoli individui e le specie batteriche.

Per comprendere il meccanismo nel dettaglio, il team ha isolato un batterio intestinale benefico, Akkermansia muciniphila, e ha monitorato come i suoi stati epigenetici si modificassero in risposta a diversi antibiotici, identificando un gene specifico coinvolto nel processo.

“Il nostro lavoro è il primo a dimostrare sistematicamente la strategia di diversificazione epigenetica nel microbioma intestinale umano. Identifica inoltre un gene specifico che controlla questo cambiamento in un batterio benefico e mostra che il processo è reversibile, ovvero si sposta in direzioni diverse a seconda del tipo di esposizione agli antibiotici”, afferma il dottor Fang.

“Siamo rimasti colpiti dalla rapidità con cui piccole sottopopolazioni potevano prendere il sopravvento. In alcuni casi, batteri che rappresentavano meno dell’1% di una popolazione sono diventati dominanti in condizioni mutevoli.”

Il team di ricerca ha inoltre riscontrato una notevole diversità all’interno di quello che era stato considerato un singolo ceppo batterico. Anche cellule strettamente correlate potevano comportarsi in modo diverso, con attività genica e risposte allo stress distinte, evidenziando quanto resti ancora da comprendere sul microbioma a un livello più profondo.

I risultati contribuiscono a spiegare perché il microbioma è resiliente ma al tempo stesso difficile da prevedere, e perché i trattamenti basati sul microbioma possono produrre risultati variabili.

“Allo stesso tempo, il nostro studio non suggerisce che le persone debbano evitare gli antibiotici quando sono medicalmente necessari, né raccomanda o sconsiglia l’uso di alcun probiotico specifico. La nostra ricerca mira a comprendere la biologia fondamentale, non a modificare le attuali cure mediche”, afferma il dottor Fang.

Il team di ricerca prevede di studiare gruppi più ampi di pazienti nel tempo, in particolare durante e dopo il trattamento antibiotico e il trapianto di microbiota fecale (FMT). L’obiettivo è anche quello di verificare se meccanismi simili siano presenti in altri batteri intestinali e di studiare come questi interruttori epigenetici possano essere sfruttati.

“In definitiva, il nostro obiettivo è progettare probiotici più adatti a insediarsi nell’intestino e sviluppare terapie che supportino i microbi benefici limitando al contempo quelli dannosi”, afferma il dottor Fang.

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