È noto che l’insorgenza dei disturbi neuropsichiatrici, condizioni che influenzano diverse funzioni cerebrali e comportamenti, è determinata da una complessa combinazione di fattori. Questi possono includere sia una predisposizione genetica sia l’esposizione a eventi traumatici o altre circostanze esterne.
Negli ultimi decenni, numerosi studi neuroscientifici hanno cercato di far luce sulle origini di diversi disturbi mentali. Tuttavia, i meccanismi biologici, cellulari e molecolari alla base di questi disturbi non sono ancora stati chiariti in modo esaustivo.
I ricercatori del Sesto Ospedale dell’Università di Pechino e dell’Istituto di Salute Mentale dell’Università di Pechino hanno recentemente analizzato i dati genetici raccolti da pazienti con diagnosi di sei diversi disturbi neuropsichiatrici, al fine di delineare meglio i geni e i tipi di cellule che contribuiscono alla loro insorgenza. Il loro studio, pubblicato su Molecular Psychiatry , identifica 345 geni espressi in diversi tipi di cellule che sono stati collegati a un aumentato rischio di sviluppare questi disturbi.
“I disturbi neuropsichiatrici presentano complesse architetture poligeniche, tuttavia i meccanismi specifici per tipo cellulare alla base della maggior parte dei loci di rischio rimangono poco chiari”, hanno scritto Xinyue Wang, Lingxue Luo e i loro colleghi nel loro articolo.
“Integriamo i dati di espressione quantitativa a singola cellula (sc-eQTL) provenienti da tessuti cerebrali e sanguigni con studi di associazione a livello genomico (GWAS) di sei disturbi (schizofrenia (SCZ), malattia di Parkinson (PD), disturbo bipolare (BP), disturbo depressivo maggiore (MDD), disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) e disturbo dello spettro autistico (ASD)) per identificare sistematicamente i potenziali geni causali a livello cellulare.”
Studiare le basi cellulari di diverse patologie
Anziché limitarsi a identificare i geni associati a un rischio maggiore di sviluppare specifici disturbi neuropsichiatrici, i ricercatori hanno voluto anche comprendere i tipi di cellule in cui questi geni vengono espressi. A tal fine, hanno analizzato set di dati genetici su larga scala raccolti in precedenza e hanno cercato di collegare le varianti genetiche all’espressione dei geni in cellule specifiche.
“Utilizzando la randomizzazione mendeliana basata su dati riassuntivi (SMR) su diversi tipi di cellule neuronali e immunitarie, abbiamo scoperto 345 geni di rischio specifici per tipo cellulare per varie malattie, inclusi sia candidati replicati (come MAPT negli astrociti per la schizofrenia e il morbo di Parkinson e FLOT1 nei neuroni eccitatori e inibitori per la schizofrenia, il disturbo bipolare e il disturbo depressivo maggiore) sia nuove associazioni (come APTX nella microglia per la schizofrenia)”, hanno scritto gli autori.
“Le analisi trasversali a diverse patologie hanno rivelato percorsi comuni nella funzione sinaptica e nella regolazione immunitaria. Al contrario, sono stati osservati modelli specifici per ciascuna patologia e per ciascun tessuto.”
I ricercatori hanno identificato 345 geni associati a un rischio maggiore di sviluppare le sei patologie esaminate. Alcuni di questi geni (ad esempio, i geni MAPT e FLOT1) erano già stati collegati in passato al rischio di queste condizioni, mentre altri non erano mai stati identificati prima.
“In modo sorprendente, abbiamo scoperto che i geni di rischio derivati dal cervello mostravano una specificità per tipo cellulare significativamente maggiore rispetto a quelli identificati nel sangue, sottolineando il contesto cellulare più mirato degli effetti genetici nel sistema nervoso centrale”, hanno scritto Wang, Luo e i loro colleghi. “I nostri risultati suggeriscono che i disturbi neuropsichiatrici derivano da una combinazione di disfunzione neuronale e disregolazione del sistema immunitario”.
Nuove prospettive sulle cause dei disturbi mentali
Le analisi condotte da Wang, Luo e dai loro colleghi hanno rivelato schemi ricorrenti nell’attività cellulare specifica di diversi geni associati a ciascuno dei sei disturbi presi in considerazione. Nel complesso, i risultati del team suggeriscono che sia i neuroni che le cellule immunitarie svolgono un ruolo nell’insorgenza delle patologie neuropsichiatriche.
“Lo studio dimostra come la mappatura specifica per tipo cellulare riveli meccanismi eziologici oscurati dalle analisi di tessuti in massa, fornendo nuove informazioni per chiarire il meccanismo biologico dell’espressione genica implicato nello sviluppo dei sei disturbi neuropsichiatrici”, hanno scritto gli autori.
Ricerche future potrebbero tentare di convalidare i risultati di questo studio in contesti sperimentali o esplorare più a fondo le basi cellulari di specifiche patologie. In definitiva, questi sforzi potrebbero aprire la strada allo sviluppo di nuove terapie mirate a tipi di cellule che svolgono un ruolo più rilevante nello sviluppo di specifiche malattie.
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