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L’attività neurale controlla il trasferimento mitocondriale dei modificatori di RNA al nucleo

In un recente articolo su RNA Biology , i ricercatori mostrano che i mitocondri traslocano il loro enzima chiave RNA metiltransferasi, TRMT1, nei nuclei delle cellule ospiti in risposta all’attività neurale. Questa rilocalizzazione subcellulare dei modificatori chiave dell’RNA suggerisce una nuova comprensione di come i neuroni riconfigurano plasticamente i loro nuclei al mutare delle dinamiche di rete.

Mentre i processi epigenetici che coinvolgono la metilazione del DNA e le modificazioni degli istoni sono noti per essere critici nell’apprendimento e nella memoria, il ruolo delle modificazioni dell’RNA nella funzione cognitiva è stato caratterizzato meno bene. Le mutazioni in tre geni della RNA metiltransferasi sono state recentemente collegate alla disabilità intellettiva: un 2′-O-metiltransferasi FTSJ1, la m5C metiltransferasi NSUN2 e la m ² , ² G tRNA metiltransferasi TRMT1. Quest’ultimo è responsabile della generazione di una N2, N2-dimetilguanosina in posizione 26 nella maggior parte dei tRNA citosolici e mitocondriali utilizzando S-adenosil-L-metionina come donatore di metile. Può anche agire su vari rRNA e mRMA.

Attualmente, ci sono oltre 100 tipi noti di modifiche del tRNA che vanno dalla semplice metilazione a modifiche complesse che coinvolgono più gruppi chimici. Un esempio di una modifica comune dell’mRNA sarebbe la pseudouridilazione, che converte un’uridina (U) in una pseudouridina (Ψ). I nuovi vaccini mRNA contro SARS-CoV-2, ad esempio, incorporano la pseudouridina per creare un vettore meno immunogenico con maggiore capacità traslazionale e stabilità biologica. I tRNA mitocondriali, le sintetasi del tRNA e i ribosomi sono completamente distinti dalle loro controparti dispiegate nel citosol. Per entrare nei mitocondri, TRMT1 utilizza una presunta sequenza di localizzazione mitocondriale terminale (MLS), che può accedere a trasportatori specifici sulle membrane mitocondriali interne ed esterne.Lo splicing alternativo rimuove l’MLS per creare una seconda isoforma di TRMT1 che rimane nel citoplasma. Entrambe le forme contengono anche una sequenza di localizzazione nucleare terminale C ‘debole (NLS).

Inoltre, esiste un altro gene simile a TRMT1 (TRMT1L), che ha un NLS più forte e si trova nel nucleo in stretta associazione con il nucleolo. TRMT1L ha un’attività più specifica in quanto metila un sottoinsieme dei tRNA citosolici, principalmente gli isocodificatori (tRNA-Ala (AGC). Questi isocodificatori sono tRNA che condividono lo stesso anticodone ma divergono altrove nella loro sequenza. Si ritiene che TRMT1L abbia avuto origine alla base dell’evoluzione dei vertebrati attraverso una duplicazione del gene TRMT1 Tuttavia, nell’uomo oggi, c’è solo circa il 20% di omologia di sequenza, sebbene la struttura del dominio delle due proteine ​​rimanga relativamente simile.

I ricercatori hanno scoperto che la depolarizzazione dei neuroni utilizzando KCL ha causato il trasferimento di TRMT1 dai mitocondri e dal citosol, nonché il trasferimento di TRMT1L dal nucleolo, in piccoli compartimenti punteggiati del nucleo. Sebbene brevi raffiche di depolarizzazione con KCL siano state utilizzate per imitare il potenziamento a lungo termine (LTP) tramite l’induzione di geni precoci immediati, non è un simulatore perfetto della reale attività neurale. Per fare ciò, è necessario utilizzare una stimolazione elettrica rapida per generare singoli treni di picchi dai singoli neuroni.

Una domanda importante in tutto questo è come i mitocondri sappiano che il neurone si sta attivando e, inoltre, come inviano TRMT1 al nucleo. Sebbene sia noto che i mitocondri possono rispondere rapidamente all’afflusso di calcio che si verifica durante la depolarizzazione di minuscole strutture pre o postsinaptiche, questi segnali verrebbero probabilmente eliminati, temporaneamente, vicino al nucleo all’interno di un grande neurone.

Un’idea avanzata qualche tempo fa è che i mitocondri dovrebbero essere in grado di percepire direttamente i cambiamenti nel potenziale elettrico e rispondere in natura con i cambiamenti nel loro potenziale di membrana. I cosiddetti “mitoflash” sembrano implicare una rapida generazione di superossido o altri radicali, insieme a significativi cambiamenti di temperatura, e anche piccole contrazioni e spasmi. In questa prospettiva, i mitocondri eccitabili potrebbero non solo essere in grado di sentire picchi o potenziali mini sinaptici, ma potrebbero effettivamente essere in grado di incitarli localmente con i piccoli confini dei dendriti. Da quella pubblicazione, sono state trovate alcune prove per mitoflash dendritiche come un segnale putativo per stabilizzare la plasticità sinaptica a lungo termine.

Per quanto riguarda la seconda domanda, il trasferimento di molecole dai mitocondri al nucleo è un simpatico trucco che le cellule impiegano regolarmente per controllare i geni e la struttura epigenetica. Ad esempio, ATFS-1 (fattore di trascrizione attivante associato allo stress), che media la risposta di disaccoppiamento mitocondriale, viene spesso traslocato nel nucleo per modificare l’espressione genica. Allo stesso modo, PDC (piruvato decarbossilasi) può entrare nel nucleo in determinate condizioni per generare acetil-CoA per l’acetilazione dell’istone.

Per il caso di TRMT1, la presenza di un forte peptide MLS prevale sul debole NLS e la proteina è inizialmente mirata ai trasportatori mitocondriali dopo essere stata sintetizzata. Dopo l’ingresso, varie proteasi scindono immediatamente la sequenza del segnale e attivano la proteina. Successivamente, in base a una depolarizzazione sufficiente o ad altri presunti eventi di mitoflash, la proteina può uscire dai mitocondri . Questa volta, in mancanza di MLS, il debole NLS alla fine riporta la proteina a casa nel nucleo.