Le alterazioni ereditarie del gene BRCA2 potrebbero essere alla base di alcuni casi di tumore polmonare multiplo, secondo un’analisi genomica.

Il cancro ai polmoni rimane la principale causa di morte per tumore in tutto il mondo e si ritiene generalmente che derivi da mutazioni acquisite nel corso della vita attraverso l’esposizione a fattori ambientali. Tuttavia, i medici si trovano sempre più spesso di fronte a pazienti con non uno, ma tumori multipli nei polmoni.

Presso l’ospedale universitario Fujita Health in Giappone, il 7,5% (53 casi su 699) degli interventi chirurgici per tumore al polmone ha riguardato pazienti con lesioni polmonari multiple sincrone o metacrone, una percentuale di gran lunga superiore a quanto ci si aspetterebbe. Non è ancora chiaro se questi tumori aggiuntivi rappresentino una diffusione del cancro all’interno dei polmoni o riflettano una predisposizione ereditaria allo sviluppo di tumori multipli indipendenti.

Per approfondire questo aspetto, un team di ricercatori guidato dal professor Motoshi Suzuki del Dipartimento di Oncologia Molecolare della Fujita Health University, in Giappone, insieme allo studente di dottorato Dat Quoc Tran, anch’egli del Dipartimento di Oncologia Molecolare della Fujita Health University, in Giappone, ha utilizzato tecniche di sequenziamento genomico.

Hanno ipotizzato che fattori genetici nascosti, piuttosto che il caso da solo, potessero spiegare almeno alcuni di questi casi. I loro risultati sono stati pubblicati sulla rivista Oncology Research .

“Sebbene le varianti patogene della linea germinale (GPV) abbiano trasformato la comprensione e la gestione di alcuni tumori, il loro ruolo nell’adenocarcinoma polmonare (LUAD) è rimasto in gran parte inesplorato”, afferma il Prof. Suzuki.

I ricercatori hanno analizzato 26 tumori LUAD provenienti da 11 pazienti affetti da tumori polmonari multipli, utilizzando il sequenziamento di nuova generazione mirato che copre 143 geni correlati al cancro.

Confrontando i profili di mutazione tra i tumori e convalidando le varianti condivise con il sequenziamento Sanger, hanno distinto le varianti germinali ereditate dalle mutazioni acquisite dal tumore. Per determinare se alterazioni simili si verificassero più ampiamente, hanno anche analizzato 125 tumori provenienti da una coorte indipendente di 123 pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare (LUAD).

I risultati hanno rivelato che nove degli 11 pazienti presentavano veri e propri tumori polmonari primari multipli, mentre uno aveva metastasi intrapolmonari e uno mostrava caratteristiche di entrambe le condizioni, sottolineando l’importanza di combinare la profilazione genomica con l’esame istopatologico convenzionale per una diagnosi accurata.

Ancor più rilevante, i ricercatori hanno identificato due varianti germinali troncanti del gene BRCA2, precedentemente non segnalate. Una è stata rilevata in tre tumori indipendenti di un singolo paziente, mentre la seconda è stata riscontrata in un paziente non imparentato, privo delle comuni mutazioni driver tipicamente associate all’adenocarcinoma polmonare (LUAD). Questi risultati suggeriscono che le alterazioni ereditarie del gene BRCA2 potrebbero contribuire alla predisposizione a diversi tumori polmonari primari.

Lo studio evidenzia anche importanti applicazioni cliniche.

La profilazione molecolare potrebbe aiutare i medici a distinguere i tumori primari multipli dalle metastasi intrapolmonari, consentendo una stadiazione più accurata e decisioni terapeutiche più precise.

Inoltre, l’identificazione di alterazioni ereditarie del gene BRCA2 apre alla possibilità che alcuni pazienti possano beneficiare di terapie già utilizzate per altri tumori associati a mutazioni del gene BRCA.

“Abbiamo identificato probabili varianti genetiche positive (GPV) di BRCA2 in pazienti con adenocarcinoma polmonare primario multiplo. Pertanto, gli inibitori di PARP e altri approcci molecolari mirati alle carenze di riparazione del DNA correlate a BRCA2 potrebbero in futuro diventare opzioni terapeutiche valide per i pazienti con questo specifico background genetico”, afferma il Prof. Suzuki.

Nel complesso, lo studio fornisce prove convincenti che la predisposizione genetica ereditaria possa contribuire allo sviluppo dell’adenocarcinoma polmonare primario. Scoprendo due nuove varianti probabilmente patogene del gene BRCA2 e dimostrando l’efficacia della profilazione genomica integrata, la ricerca apre nuove prospettive per la diagnosi di precisione, la terapia mirata e i futuri sforzi per identificare e gestire i pazienti a maggior rischio genetico.

Abstract

Obiettivi : I modelli di rischio genetico hanno notevolmente migliorato la nostra comprensione delle varianti patogene germinali (GPV) in alcune neoplasie, mentre il loro significato clinico nel carcinoma polmonare rimane poco chiaro. Il presente studio si proponeva di comprendere meglio il potenziale contributo delle GPV all’eziologia del carcinoma polmonare.

Metodi : È stato applicato un pannello di sequenziamento mirato di 143 geni correlati al cancro per analizzare 26 distinti tumori di adenocarcinoma polmonare (LUAD) provenienti da 11 pazienti con diagnosi istopatologica di tumori polmonari primari multipli (MPLC). La classificazione dei tumori è stata effettuata mediante una valutazione integrata dei profili di mutazione e le varianti condivise tra le lesioni tumorali sono state ulteriormente validate come probabili mutazioni germinali o somatiche mediante sequenziamento Sanger.

Risultati : I profili di mutazione sono stati confrontati per rivelare le relazioni clonali tra le lesioni in ciascun paziente. Nove degli 11 casi (81,8%) sono stati classificati come MPLC, 1/11 (9,1%) come metastasi intrapolmonare (IM) e 1/11 (9,1%) ha mostrato caratteristiche sia di MPLC che di IM. Tra i nove casi di MPLC, otto (88,9%) presentavano varianti corrispondenti in lesioni tumorali indipendenti che sono state rilevate anche in regioni adiacenti al tumore, suggerendo una classificazione come probabili varianti germinali. È importante notare che, tra gli otto casi con varianti condivise, uno possedeva una nuova variante troncante. Una variante del gene BRCA2 associato alla riparazione del DNA ( BRCA2 ) (p.N900IfsTer4), mentre le altre presentavano varianti di significato incerto (VUS) nei geni della proteina tumorale p53 ( TP53 ), del membro 11 della famiglia del dominio di reclutamento della caspasi ( CARD11 ), del recettore beta del fattore di crescita derivato dalle piastrine ( PDGFRB ), della lisina metiltransferasi 2D ( KMT2D ), della subunità regolatrice 1 della fosfoinositide-3-chinasi ( PIK3R1 ), della neuregulina 1 ( NRG1 ), del recettore degli androgeni ( AR ) e del proto-oncogene KIT , del recettore tirosin-chinasi ( KIT ). Per determinare se una variante BRCA2 simile fosse presente in altri pazienti affetti da tumore al polmone, sono stati analizzati 123 casi di LUAD e ne è stato identificato uno (0,81%) portatore di una variante troncante BRCA2 (p.Q1429FfsTer20) senza mutazioni driver tipiche.

Conclusioni : le varianti patogene del gene BRCA2 ( GPV) potrebbero rappresentare putative mutazioni patogene e, pertanto, potenziali bersagli molecolari per il futuro trattamento del LUAD.

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