Le cellule immunitarie del fegato potrebbero essere la chiave per curare l’epatite B.

Quindici anni fa, i medici in Europa notarono un fenomeno straordinario nelle persone affette da epatite B cronica. Quando i pazienti interrompevano la terapia, il virus ricominciava a ripresentarsi, e in alcuni casi guarivano completamente. Qualcosa stimolava il loro sistema immunitario ad attaccare il virus quando l’infezione si ripresentava.

Ora, un team dell’UC San Francisco ha scoperto come funziona: un certo tipo di cellula T, alcune delle quali coordinano le risposte immunitarie, individua l’infezione nel fegato e mobilita un attacco. Senza queste cellule immunitarie, chiamate CD4 ⁺ Nelle cellule T, l’infezione continua. Questa scoperta apre nuove prospettive per raggiungere una cura.

“Ci sono voluti molti anni per spiegare perché alcuni dei nostri pazienti riescono a sconfiggere l’epatite B”, ha affermato Jody Baron, MD, Ph.D., professore di Medicina presso l’UCSF e co-autore senior dell’articolo, pubblicato su Science Translational Medicine . “Riteniamo che questo potrebbe portare a trattamenti molto più efficaci basati sulla biologia naturale del fegato.”

Centinaia di milioni di persone in tutto il mondo sono infette da epatite B. Vaccini e terapie possono tenere sotto controllo l’infezione, ma oltre un milione di persone muoiono ancora ogni anno a causa delle complicazioni del virus, che di solito si trasmette alla nascita dalla madre al figlio.

L’epatite B spesso diventa cronica quando l’infezione si verifica nella prima infanzia, prima che il sistema immunitario possa sviluppare una risposta efficace. Al contrario, gli adulti che contraggono l’infezione di recente hanno molte più probabilità di eliminare il virus.

Il team di Baron si è prefissato l’obiettivo di comprendere cosa inneschi questa risposta immunitaria e perché essa abbia successo in alcuni pazienti affetti da epatite B cronica, ma non in altri.

“Quando il trattamento viene interrotto in modo strutturato, circa un terzo dei pazienti riesce a sviluppare una risposta immunitaria adeguata ed eliminare il virus, cosa che non si verifica quasi mai durante il trattamento”, ha affermato Stewart Cooper, MD, membro dell’UCSF Liver Center e coautore senior dell’articolo. “Tuttavia, questa osservazione non ha portato a cambiamenti per la maggior parte dei pazienti.”

Per comprendere come si innesca questa nuova risposta immunitaria e perché ha successo in alcuni pazienti ma non in altri, i ricercatori si sono rivolti al laboratorio.

Hanno modificato geneticamente dei topi in modo che producessero il virus dell’epatite B o le sue proteine, e che fossero privi di cellule immunitarie fin dalla nascita. Successivamente, hanno trapiantato nei topi nuove cellule immunitarie, verificando se queste cellule fossero in grado di identificare il virus dell’epatite B come una minaccia.

Nei topi adulti , i trapianti immunitari contenenti CD4 ⁺ Le cellule T hanno rilevato rapidamente le proteine ​​dell’epatite B e hanno fatto scattare un allarme immunitario. Ma non ha funzionato nei topi giovani: il CD4 ⁺ Le cellule non hanno reagito.

“I modelli murini mostrano come l’epatite B infantile diventi cronica, mentre l’epatite B negli adulti può essere superata”, ha affermato Gabriela Fragiadakis, Ph.D., immunologa computazionale e professoressa presso l’UCSF, nonché co-autrice senior dell’articolo.

Un risultato di laboratorio spiega una realtà clinica

In seguito, il gruppo ha analizzato campioni di sangue di pazienti che erano stati curati per l’epatite B cronica. I pazienti erano stati gradualmente sospesi dai farmaci antivirali, ma solo alcuni di loro erano riusciti a debellare l’infezione.

Nei pazienti che alla fine hanno eliminato il virus, CD4 ⁺ Le cellule del fegato sono diventate più attive con la replicazione del virus. Questo non è accaduto alle cellule CD4 ⁺ cellule in pazienti che non sono riusciti a eliminare il virus.

Questi risultati mettono in discussione l’attenzione di lunga data sui CD8 ⁺ Le cellule T “killer” come motori dell’eliminazione dell’epatite B.

“Osservare gli stessi schemi immunitari sia nel modello murino che nei pazienti ci dà la certezza di aver colto qualcosa di reale sul funzionamento di questa malattia”, ha affermato Fragiadakis.

Se CD4 ⁺ Le cellule sono necessarie per l’eliminazione del virus; si potrebbero quindi progettare terapie in grado di attivarle quando i pazienti interrompono la terapia antivirale, stimolando così il sistema immunitario a completare il lavoro.

Astratto

L’infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV) spesso porta a un danno epatico progressivo immuno-mediato e al cancro al fegato. La sieroconversione dell’antigene di superficie (HBsAg) definisce la guarigione clinica e riduce i rischi associati alla malattia, ma si verifica raramente. In questo studio, ci siamo proposti di analizzare i meccanismi immunitari della clearance dell’HBsAg nell’epatite B cronica (CHB) utilizzando un modello murino di clearance e persistenza dell’HBsAg dipendente dall’età e campioni longitudinali di sangue periferico di partecipanti allo studio clinico BeNEG-DO che hanno mostrato clearance dell’HBsAg o mantenimento di livelli stabili di HBsAg dopo l’interruzione della terapia con analoghi nucleosidici/nucleotidici. Mentre la clearance dell’HBsAg nei topi giovani è fallita e la capacità di iniziare e sostenere CD4 specifici per l’HBV ⁺ La risposta delle cellule T nel fegato era compromessa, i topi adulti mostravano una robusta risposta CD4 specifica per l’HBV ⁺ Risposta delle cellule T e clearance dell’HBsAg. Deplezione dei CD4 ⁺ Nei topi adulti, le cellule T hanno impedito la sieroclearance dell’HBsAg e il danno epatocellulare, e hanno alterato l’organizzazione dei leucociti epatici e il CD8 specifico per l’HBV. ⁺ citotossicità delle cellule T, mentre la deplezione di CD8 ⁺ Le cellule T non hanno alterato la sieroclearance dell’HBsAg. A monte del CD4 ⁺ Risposta delle cellule T, cellule mieloidi epatiche, in particolare cellule dendritiche convenzionali di tipo 2, dirette contro CD4 ⁺ Attivazione e differenziazione delle cellule T. Studi condotti su campioni di pazienti con epatite B cronica hanno identificato caratteristiche della clearance dell’HBsAg che si sovrapponevano al modello murino, tra cui le cellule T helper 1 e le cellule CD4 citotossiche. ⁺ Attivazione delle cellule T e aumento del CD8 ⁺ Funzione effettore delle cellule T. Questi risultati hanno identificato un ruolo per CD4 ⁺ L’attivazione delle cellule T nella cura clinica dell’epatite B cronica suggerisce che il potenziamento terapeutico del CD4 ⁺ Le risposte delle cellule T potrebbero migliorare i tassi di eliminazione dell’HBsAg.

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