Le cellule intestinali privano la Salmonella dei nutrienti essenziali, rivelando una nuova tattica di difesa contro le infezioni.

La salmonella, un’infezione che causa diarrea, febbre e dolori addominali, è la forma più comune di intossicazione alimentare batterica

Sebbene la maggior parte delle persone sane guarisca senza bisogno di cure mediche, l’infezione da salmonella può diffondersi in tutto il corpo nei bambini piccoli, negli anziani e nelle persone immunocompromesse, diventando potenzialmente letale.

Una nuova scoperta fa luce su come il corpo umano controlla le infezioni da Salmonella e apre la strada a potenziali trattamenti per la Salmonella e altre infezioni trasmesse dagli alimenti.

Come l’intestino priva di nutrimento la Salmonella

Una ricerca condotta presso il Robert Larner, MD College of Medicine dell’Università del Vermont ha rivelato dettagli sulla lotta per i nutrienti essenziali tra i batteri della Salmonella e l’ospite durante un’infezione.

Nuove prove, scoperte dal ricercatore principale Leigh Knodler, Ph.D., professore di microbiologia e genetica molecolare, e dai suoi colleghi, dimostrano che cellule intestinali specializzate controllano la capacità della Salmonella di crescere limitando l’accesso a metalli essenziali come il ferro e il manganese.

Le cellule epiteliali che rivestono l’intestino formano una barriera fisica che protegge dai microbi intestinali, impedendo loro di entrare nel flusso sanguigno. Tuttavia, alcuni batteri nocivi, come la Salmonella, possono superare questa barriera e insediarsi all’interno di queste cellule intestinali.

In uno studio pubblicato su The Proceedings of the National Academy of Sciences , Knodler e colleghi hanno scoperto che le cellule epiteliali intestinali pompano ferro e manganese lontano dalla Salmonella intracellulare per limitarne la crescita nell’intestino. Ciò significa che, se i batteri patogeni superano la barriera intestinale, l’ospite dispone di un meccanismo di difesa aggiuntivo.

Individuare una carenza nascosta di metalli

Utilizzando sensori fluorescenti specializzati per la disponibilità di ioni metallici, Knodler e colleghi hanno individuato i punti dell’intestino in cui si verifica la restrizione dei metalli durante un’infezione e come le cellule umane utilizzano un sistema specializzato (un trasportatore di metalli) per trattenere questi oligoelementi.

I risultati mettono in luce una nuova dimensione delle interazioni ospite-patogeno e suggeriscono che la manipolazione delle vie di trasporto dei metalli potrebbe rafforzare le difese naturali dell’organismo. Questa nuova conoscenza potrebbe portare a nuove opzioni di trattamento o diagnosi per la salmonella e altre malattie diarroiche e di origine alimentare.

“Tutte le forme di vita, dai batteri ai mammiferi, hanno bisogno di oligoelementi essenziali. Durante un’infezione, si scatena una vera e propria lotta biologica tra il corpo umano e i microbi per questi nutrienti, e l’esito di questa lotta può determinare la gravità della malattia”, ha affermato Knodler.

“La nostra ricerca dimostra che le cellule epiteliali intestinali utilizzano un trasportatore di metalli per privare la Salmonella di ferro e manganese e limitare la crescita batterica. Questi trasportatori rappresentano potenziali bersagli farmacologici per malattie infettive e altre patologie umane, e il nostro studio getta le basi per comprendere dove e come agiscono nell’organismo.”

Decine di altri trasportatori da testare

Le prossime fasi della ricerca prevedono l’esame di ulteriori trasportatori di metalli nell’intestino, di cui ce ne sono a decine, per determinare se anch’essi contribuiscono al controllo dei patogeni e come, nel loro insieme, modellano il panorama dell’immunità nutrizionale.

Tra i collaboratori dello studio figurano ricercatori dell’Università del Wisconsin-Madison, del Vanderbilt University Medical Center e John Salogiannis, Ph.D., del Larner College of Medicine.

Significato

Nell’intestino sono presenti risorse limitate di oligoelementi per i quali i patogeni invasori e l’ospite infetto devono competere. Utilizzando Salmonella enterica come modello di patogeno enterico, insieme a sensori fluorescenti per la disponibilità di ioni metallici, abbiamo individuato i siti di limitazione dei metalli nella mucosa intestinale bovina, localizzandoli nelle cellule epiteliali intestinali (IEC) e nei fagociti della lamina propria sottostante. Abbiamo inoltre dimostrato che SLC11A2 (NRAMP2), l’unico membro della famiglia SLC11 espresso nelle IEC e localizzato nella membrana apicale e nella rete endosomiale, limita la proliferazione intracellulare di S. enterica trattenendo ferro e manganese. I nostri risultati dimostrano che la limitazione dei nutrienti è un meccanismo di difesa utilizzato dalle IEC contro i patogeni microbici invasori.

Abstract

All’interfaccia patogeno-ospite si verifica una costante lotta per i metalli di transizione. Gli ospiti vertebrati modulano la disponibilità di metalli per i patogeni attraverso un processo noto come immunità nutrizionale, ma i patogeni hanno sviluppato numerose contromisure a questa strategia di difesa dell’ospite. La biodisponibilità dei metalli in tracce influenza quindi l’esito della malattia. Nei mammiferi, le cellule epiteliali che rivestono l’intestino rappresentano un sito principale di assorbimento dei metalli. Le cellule epiteliali intestinali (IEC) sono anche un bersaglio per i patogeni enterici invasori, ma il contributo dei fattori intrinseci dell’epitelio all’immunità nutrizionale non è chiaro. Utilizzando Salmonella enterica serovar Typhimurium (STm) contenente sensori fluorescenti geneticamente codificati per i metalli di transizione, abbiamo mappato la natura spazio-temporale della competizione per i metalli durante la salmonellosi enterica. Contrariamente al lume ricco di metalli, una sottopopolazione di STm sperimenta una restrizione temporale e specifica per tipo cellulare del Fe ²⁺ e Zn ²⁺ (≤0,1 µM) e possibilmente Mn ²⁺ , sia nelle IEC che nelle cellule della lamina propria durante le prime fasi dell’infezione. Abbiamo inoltre studiato il contributo del trasportatore di metalli bivalenti ad ampia specificità, SLC11A2, nelle IEC all’immunità nutrizionale contro STm. SLC11A2 è stato reclutato nei vacuoli contenenti Salmonella in maturazione e l’eliminazione di SLC11A2 ha portato a una maggiore proliferazione batterica nelle IEC. I reporter fluorescenti responsivi ai metalli hanno mostrato che gli STm vacuolari erano meno carenti di Fe ²⁺ e possibilmente Mn ²⁺ ma non Zn ²⁺ o Mg ²⁺ in assenza di SLC11A2 . STm contrasta la restrizione della crescita mediata da SLC11A2 nelle IEC tramite il Mn ²⁺ /Fe ²⁺ trasportatore, MntH e siderofori leganti il ​​ferro. Concludiamo che il sequestro di un sottoinsieme di metalli mediato da SLC11A2 è un meccanismo di difesa innato delle IEC contro STm.

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