Con l’avanzare dell’età, spesso il recupero dagli infortuni muscolari diventa più lento, ma gli scienziati potrebbero aver scoperto un motivo importante.
Un nuovo studio condotto dall’UCLA sui topi ha scoperto che le cellule staminali muscolari invecchiate accumulano alti livelli di una proteina che rallenta la loro capacità di attivarsi e riparare il tessuto danneggiato. Allo stesso tempo, questa proteina sembra aiutare le cellule a resistere alle condizioni difficili che si riscontrano nel muscolo che invecchia.
La ricerca, pubblicata sulla rivista Science , suggerisce che alcuni cambiamenti biologici legati all’invecchiamento potrebbero non essere semplicemente segni di declino. Piuttosto, potrebbero fungere da adattamenti protettivi che aiutano le cellule a sopravvivere.
“Questo ci ha portato a un nuovo modo di pensare all’invecchiamento“, ha affermato il dottor Thomas Rando, autore senior dello studio e direttore dell’Eli and Edythe Broad Center for Regenerative Medicine and Stem Cell Research presso l’UCLA.
“Può sembrare controintuitivo, ma le cellule staminali che sopravvivono all’invecchiamento potrebbero in realtà essere le meno funzionali. Sopravvivono non perché siano le migliori nel loro compito, ma perché sono le migliori in assoluto a sopravvivere. Questo ci offre una prospettiva completamente diversa per comprendere perché i tessuti si deteriorano con l’età.”
Proteine collegate a un più lento recupero muscolare
I ricercatori, guidati dai borsisti post-dottorato Jengmin Kang e Daniel Benjamin, hanno confrontato le cellule staminali muscolari prelevate da topi giovani e anziani. Hanno scoperto che i livelli di una proteina nota come NDRG1 aumentavano drasticamente con l’età, raggiungendo concentrazioni 3,5 volte superiori nelle cellule più anziane.
NDRG1 funziona come un freno all’interno della cellula. Sopprime una via di segnalazione chiamata mTOR, che normalmente contribuisce all’attivazione e alla crescita cellulare.
Per determinare se NDRG1 contribuisse al rallentamento del recupero muscolare, gli scienziati hanno studiato dei topi invecchiati naturalmente fino a raggiungere un’età equivalente a circa 75 anni umani. Bloccando l’attività di NDRG1, le cellule staminali muscolari più anziane hanno rapidamente riacquistato un comportamento giovanile, diventando più attive e migliorando la riparazione muscolare dopo un infortunio.
Il miglioramento, tuttavia, comportava un inconveniente. Senza gli effetti protettivi forniti da NDRG1, un minor numero di cellule staminali rimaneva in vita nel tempo. Di conseguenza, il tessuto diventava meno capace di rigenerarsi dopo lesioni ripetute.
Sopravvivenza contro prestazione
“Pensate alla differenza tra un maratoneta e uno sprinter”, ha detto Rando, che è anche professore di neurologia presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA. “Le cellule staminali negli animali giovani sono iperattive, bravissime in quello che fanno, ovvero correre a tutta velocità, ma non sono adatte al lungo termine. Possono completare una corsa di 100 metri, ma non riescono ad arrivare nemmeno a metà di una maratona. Al contrario, le cellule staminali invecchiate sono come i maratoneti: più lente a reagire, ma più equipaggiate per le lunghe distanze. Tuttavia, ciò che le rende così efficienti sulle lunghe distanze è esattamente ciò che le rende inadatte allo sprint.”
I ricercatori hanno confermato i loro risultati utilizzando diversi metodi. Hanno esaminato le cellule staminali muscolari di topi giovani e anziani, sia in colture di laboratorio che in tessuti viventi.
In tutti questi esperimenti, il modello è rimasto coerente. Livelli più elevati di NDRG1 hanno ridotto la capacità delle cellule di attivare e riparare rapidamente il muscolo, aumentandone al contempo la resilienza e la sopravvivenza a lungo termine.
Un pregiudizio di sopravvivenza cellulare
Secondo i ricercatori, l’aumento di NDRG1 potrebbe essere dovuto a quello che definiscono un “bias di sopravvivenza cellulare”: le cellule staminali con una quantità insufficiente di NDRG1 scompaiono gradualmente nel tempo, lasciando dietro di sé una popolazione che sopravvive meglio ma funziona più lentamente.
“Alcuni cambiamenti legati all’età che sembrano dannosi, come un rallentamento della riparazione dei tessuti, potrebbero in realtà essere compromessi necessari per prevenire qualcosa di peggio: l’esaurimento completo del pool di cellule staminali”, ha affermato Rando.
I ricercatori paragonano questo fenomeno ai compromessi osservati in natura. In condizioni difficili come siccità, carestia o freddo estremo, gli animali spesso dirottano le risorse verso meccanismi di sopravvivenza come l’ibernazione piuttosto che verso la riproduzione. Le cellule staminali muscolari potrebbero fare qualcosa di simile con l’avanzare dell’età, indirizzando le risorse dal loro ruolo riproduttivo (la produzione di nuove cellule) verso la sopravvivenza.
“Le specie sopravvivono perché si riproducono, ma in periodi di privazione, gli animali attivano i propri meccanismi di resilienza”, ha affermato Rando. “In natura esistono molti esempi di allocazione di risorse alla sopravvivenza in situazioni di stress. È esattamente ciò che osserviamo a livello cellulare.”
Implicazioni per le future terapie contro l’invecchiamento
I risultati potrebbero contribuire a orientare i futuri sforzi per sviluppare terapie che migliorino la riparazione dei tessuti preservando al contempo la sopravvivenza delle cellule staminali. Tuttavia, Rando avverte che il potenziamento di un aspetto della funzione delle cellule staminali potrebbe comportare conseguenze indesiderate.
“Non si ottiene nulla gratis. Possiamo migliorare la funzionalità delle cellule invecchiate per un certo periodo di tempo, per determinati tessuti, ma ogni volta che lo facciamo, ci saranno dei potenziali costi e dei potenziali svantaggi.”
Il team prevede di continuare a studiare i meccanismi molecolari che determinano come le cellule staminali bilanciano sopravvivenza e prestazioni durante l’invecchiamento.
“Questo gene è quasi come la porta che abbiamo aperto per comprendere cosa controlla questi compromessi così cruciali, non solo per l’evoluzione delle specie, ma anche per l’invecchiamento dei tessuti all’interno di un individuo”, ha affermato Rando.
I finanziamenti per lo studio sono stati forniti dai National Institutes of Health, dalla NOMIS Foundation, dalla Milky Way Research Foundation, dalla Hevolution Foundation e dalla National Research Foundation of Korea.
Riassunto dell’editore
Con l’età, le cellule staminali muscolari perdono le loro capacità rigenerative e Kang et al . hanno dimostrato il ruolo di NDRG1 ( N-myc downregulated gene 1 ), un gene oncosoppressore, in questo processo. L’espressione di NDRG1 è risultata aumentata nelle cellule muscolari di topi anziani e la deplezione genetica del gene ha potenziato la rigenerazione muscolare (vedi la prospettiva di von Maltzahn). Tuttavia, si è verificato un compromesso e la perdita di NDRG1 non è stata del tutto vantaggiosa. La sopravvivenza e la rigenerazione cellulare sono risultate ridotte dopo lesioni multiple. Pertanto, le caratteristiche delle cellule muscolari invecchiate potrebbero non riflettere tanto un declino generale della funzione quanto la selezione di quelle cellule con elevata espressione di NDRG1 . Questo compromesso potrebbe consentire la resilienza e la sopravvivenza dei muscoli invecchiati, ma con un’attivazione ritardata e una ridotta capacità rigenerativa. —L. Bryan RayAbstract
L’invecchiamento è caratterizzato da un declino nella capacità di riparazione e rigenerazione dei tessuti dopo un danno. Nel muscolo scheletrico, questo declino è in gran parte dovuto a una compromissione della funzione delle cellule staminali muscolari (MuSC), che non riescono a contribuire efficacemente alla rigenerazione muscolare. Abbiamo scoperto una causa di questa disfunzione associata all’invecchiamento: un bias di sopravvivenza cellulare che privilegia la persistenza delle cellule staminali a scapito della loro funzionalità. Con l’età, le MuSC hanno aumentato l’espressione di un gene oncosoppressore, N-myc down-regulated gene 1 (NDRG1), che, sopprimendo la via di segnalazione mTOR (mammalian target of rapamycin), ha incrementato il loro potenziale di sopravvivenza a lungo termine, ma a costo della loro capacità di attivarsi rapidamente e contribuire alla rigenerazione muscolare. Questo ritardo nella rigenerazione muscolare con l’età potrebbe derivare da un compromesso che privilegia la sopravvivenza a lungo termine delle cellule staminali rispetto alla capacità rigenerativa immediata.
Materiale fornito da University of California – Los Angeles Health Sciences . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza
Jengmin Kang, Daniel I. Benjamin, Qiqi Guo, Chauncey Evangelista, Soochi Kim, Marina Arjona, Pieter Both, Mingyu Chung, Ananya K. Krishnan, Gurkamal Dhaliwal, Richard Lam, Thomas A. Rando. Cellular survivorship bias as a mechanistic driver of muscle stem cell aging. Science, 2026; 391 (6784): 517 DOI: 10.1126/science.ads9175
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